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调试与确认
Q34：对于高效过滤器的定期更换，B级区，更换完成HVAC验证合格后，需要执行培养基模拟灌装吗？
解答：
B级区高效过滤器的更换属于公用系统定期维护内容，更换后需要进行空调系统验证，验证合格即可，正常情况下不需要进行培养基模拟灌装试验。如果培养基模拟灌装达到了再验证周期需要进行培养基模拟灌装试验，但是需要注意不能在空调系统消毒初始阶段进行验证。
Q 33:一般来说生物安全柜的验证多久做一次呢？流型测试是又多久做一次呢？
解答：
生物安全柜的主要功能：1、经高效过滤器过滤的垂直下降气流用以保护产品，气流经高效过滤器过滤后排出保护环境不受污染。2、操作者可以通过前窗操作口在安全柜内进行操作，对操作过程中的人员、产品及环境进行保护。YY0569-2011中关于生物安全柜的维护检验：对维护检验要求的检验项目，至少每年一次。当安全柜更换过滤器和内部部件维修后，也要进行维护检验。维护检验的检验项目包括：外观、高效过滤器完整性、下降气流（流入气流）流速、气流模式。
理由：
YY0569-2011中关于生物安全柜的维护检验：对维护检验要求的检验项目，至少每年一次。当安全柜更换过滤器和内部部件维修后，也要进行维护检验。维护检验的检验项目包括：外观、高效过滤器完整性、下降气流（流入气流）流速、气流模式。
参考：
YY0569-2011
Q 32:D级洁净区空调验证悬浮粒子，沉降菌，浮游菌需要检测动态吗？
解答：
D级洁净区的悬浮粒子动态在GMP无菌附录中不作规定，但是沉降菌和浮游菌有作规定
理由：
NA
参考：
中国GMP无菌附录
Q 31:热风循环式隧道式灭菌烘箱冷却段与灭菌段压差如何确定，从风险角度考虑是不是冷却段要高于灭菌段？冷却段和灭菌段的空气洁净级别为A级，与房间压差需不需要大于10帕。
解答：
隧道烘箱的功能段主要包括预热段、灭菌段、冷却段，从风险控制来讲，灭菌段是最核心、最重要的。灭菌段的压差必须比预热段和冷却段都要高，才能保证不会受到预热段和冷却段的气流影响，才能不影响灭菌段的功能。预热段和冷却段的压差必须比房间背景压差高，才能保证房间气流不会影响隧道烘箱的功能。拓展：冷却段后端连接灌装机层流，灌装机层流压差也应大于冷却段压差。图示如下（具体压差数值可以不参考10Pa，以实际需求和气流控制为主）
理由：
NA
参考：
1. 中国药品GMP指南 厂房设施与设备
2. PDA TR3
Q 30:一般用于D级洁净区臭氧消毒浓度是多少？臭氧对洁净区的消毒到底有没有用处？
解答：
有作用，根据制药行业实际的应用经验，不同洁净级别的洁净室消毒通常采用如下臭氧浓度：
D级=10ppm=20 mg/m³
理由：
臭氧是一种广谱杀菌剂，它与微生物细胞中多种成分产生反应，从而产生不可逆转的变化而灭亡。可杀灭细菌繁殖体和芽胞、病毒、真菌等，并可破坏肉毒杆菌毒素。
臭氧消毒是利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个洁净区域，并使空气中的臭氧浓度均匀，即可达到灭菌目的。
空气消毒：在《医疗机构消毒技术规范》中有如下描述“对空气消毒应在封闭空间，室内无人的条件下进行，臭氧浓度大于等于20mg/m³，作用时间大于等于30min 。
臭氧消毒受影响因素比较多（如环境温度、湿度、臭氧浓度、微生物负荷、洁净室或设备表面其它有机物影响等），各企业应用的臭氧浓度常常需要摸索，以能控制住洁净区微生物负荷为准。根据制药行业实际的应用经验，不同洁净级别的洁净室消毒通常采用如下臭氧浓度：
Ø D级=10ppm=20 mg/m³
Ø C级=15ppm=30 mg/m³
Ø B级=20ppm=40 mg/m³
一般情况下，熏蒸时间以达到臭氧浓度后开始计时再熏蒸60分钟室内空气中允许臭氧浓度为0.16 mg/m³。臭氧消毒对控制微生物负荷时有一定作用的，但是对真菌和和孢子没有效果，如果消毒要求较高，如无菌制剂，建议使用VHP。
参考：
消毒技术规范，附录C，2012
Q 29:新建PCR实验室，按照什么流程进行验证需求评估？比如实验室空调系统。
解答：
实验室空调系统使用SIA进行评估即可。
理由：
设备设施按系统影响性评估（SIA）流程进行，仪器按USP 1058的ABC分类评估。
参考：
ISPE C&Q
USP 1058
Q 28:A级气流流型测试，静态动态都做吗？
解答：
需要。
理由：
欧盟GMP 附录1无菌药品征求意见稿中 5.12应当能够证明所用气流方式无导致污染的风险，例如，应釆取适当措施确保气流不会将人员、操作或设备散发的粒子吹向产品风险高的区域。A/B级区的所有的气流方式都应当被可视化用于评估是否是单向流。如果不能证明是单向流，应当实施纠正措施，例如改进设计。其他区域，可根据风险评估来确定是否需要证明气流方式。气流方式的研究应当在动态情况下执行。推荐对气流方式录制视频。应当建立工厂的环境监测程序时应当考虑气流可视化的分析结果。
静态测试反应的是设备本身的功能（提供均匀的气流）达到了要求，可以看做是动态流型测试的前提。动态测试是反应了在规定的工艺操作下，加入了一些干扰之后的气流未出现乱流、涡流等情况，仍能有效的保护无菌药品的生产。因此，气流流型的动态测试可以看做是对可能造成流型变化的最差情况的一种挑战实验，更具参考价值，也是检察官关注的重点。
参考：
欧盟GMP 附录1无菌药品征求意见稿-2017
Q 27：（新版EU附录）对A、B级别再确认的要求是半年一次？
解答：
EU GMP附录1无菌产品生产（第二版草案）关于洁净室和空调净化设备的再确认应按照规定的程序定期进行。对于A级和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月。A/B级洁净区的再确认项目至少包括：空气中微生物和悬浮粒子浓度测试，终端过滤器的完整性测试，风速测试，不同房间之间的压差确认。
理由：
EU GMP附录1无菌产品生产（第二版草案）关于洁净室和空调净化设备的再确认应按照规定的程序定期进行。对于A级和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月。A/B级洁净区的再确认项目至少包括：空气中微生物和悬浮粒子浓度测试，终端过滤器的完整性测试，风速测试，不同房间之间的压差确认。
参考：
EU GMP附录1无菌产品生产（第二版草案）
Q 26:洁净区自净时间测试的时候，采用100:1的方式。是以C级背景，也就是352000，然后产尘100倍，还是以房间实际尘埃浓度（我们差不多就6000），然后产尘100倍？
解答：
C级“静态标准”即352000 颗/立方米。
理由：
中国GMP无菌附录一：生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
ISO14644-3,2019中自净时间包含100:1与10:1两种测试方法，自净时间用t0.01或t0.1表示，这里指的是“静态标准”的100倍或10倍。
而从GMP里的定义来看，自净时间指的是从动态标准恢复到静态标准的时间，所以C级房间的自净时间宜发烟到其动态粒子浓度，即10:1的测试方法。
参考：
中国GMP 附录一
ISO14644-3，2019
Q 25：空调系统的气流流型测试一定要做吗？
解答：
关键工艺区域对环境要求较高，设计成单向流，为A级或ISO 5，需要执行气流流型，其他区域本身就是乱流，不需要执行。
理由：
单向流区域提供ISO 5级空气，速度在0.45m/s±20%。此区域需确保涡流最小化，且周围背景空气不能沿着单向气流的屏障吸入工作区域。故应利用气流流型以确定最适宜的过滤器正面速度。
参考：
1. 中国药品GMP指南 厂房设施与设备
2. 中国GMP附录1：无菌药品 第三十三条规定“应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）”
Q 24：关于空调自净时间的问题。将环境污染到静态的100倍，是开着空调还是先关闭空调，等到了100倍再开？今天开着空调人为污染了一下，最高才不到10倍。
解答：
100：1是自净首选方法。若将环境污染到静态100倍，关闭空调比开着空调，浓度容易达到。
理由：
EMEA、WHO的GMP规范对无菌药品受控环境的悬浮粒子分别有“静态”和“动态”两种标准，并且规定 了系统从“动态”恢复到“静态”的时间限度（生产结束、人员撤离，经过15~20分钟后自净）。
中国GMP动态的定义：指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。自净是生产操作结束，操作人员撤离，是“动态”恢复到“静态”的过程。借助尘源将环境污染到静态的100倍从而达到“动态”，而开着空调借助尘源污染环境，则是边污染边自净的过程，达到静态的100倍时间会比关闭空调的情况要长且不易达到100倍。对于浓度达不到的可用恢复率检测方法，具体换算公式可以参考ISO14644-3或者GB/T25915-3。
参考：
1. 中国药品GMP指南 厂房设施与设备
2. ISO 14644-3, GB/T25915-3
Q 23：空调系统在做三动三静的时候，B级区悬浮粒子是每天测一次还是每班次测一次？
解答：
三静三动是有计划的连续三次，不强制要求三天。因为洁净环境保持和设备运行以及生产活动有所关联，为了保证多次取样监测更有意义，建议间隔固定的时间比较好。空调系统验证中的三静三动，根本上讲，就是环境监测，目的在于确认环境是否持续保持稳定。
理由：
BEST PRACTICE
参考：
N/A
Q 22：单向流风速测试时为何需要在距离送风面15-30cm处测试一次风速。
解答：
关于单向流风速的检测：1、ISO14644-3检测方法中规定可以在靠近终端送风过滤器表面的位置或是在室内测量风速，应该在距过滤器表面约150 mm - 300 mm的位置测量风速。2、GB50234中规定单向流洁净室室内风速的测试，其测试平面应为垂直于送风气流，距离高效空气过滤器出风面300mm处。3、WHO无菌附录规定单向流系统应在终端过滤器下方15-30cm处的位置提供均匀的0.36-0.54m/s(指导值)速度的气流。
理由：
单向流风速测试位置通常包括两个位置：1）. 送风面15-30cm测试，称之为送风面风速，属于层流设备本身参数。2）. 操作面高度测试，称之为操作面风速，属于工艺（环境）需求参数。
其中，操作面风速应满足GMP规定的0.36-0.54m/s要求。送风面风速属于操作面风速的基础，如无特殊事件导致的衰减，两个位置的风速是相近的。送风面风速可以佐证或者用以分析异常状况，
举例如下:a操作面风速受设备或物品干扰比较多，风向比较混乱，不易测得实际数值。此时测送风面风速可以作证。b设计或安装问题，层流距离操作面太远，又无有效保护（如垂帘），送风面风速虽然足够，但衰减太厉害，导致操作面风速不足。
参考：
ISO14644-3检测方法
GB50234通风与空调工程施工质量验收规范
WHO无菌附录
Q 21：D级高效检漏有时间要求，洁净区需要测流型吗？
解答：
D级洁净区高效检漏推荐间隔12个月检测一次。
乱流洁净区一般不需要测试气流流型，如果企业有特殊需要和特殊目的，可以考虑测试。
理由：
已装过滤器检漏的目的是确认过滤系统安装正确，使用过程中无泄漏发生。此项检查用于验证过滤系统不存在影响设施洁净状况的泄漏。
2010年药品GMP指南：厂房设施与设备4.7.7中建议A、高中效过滤器在使用不到两年后即应更换，即使未达到压差更换极限。这样可防止微生物滋生和过滤器性能下降。过滤器每年至少应检查两次。B、HEPA/ULPA 为满足GMP运行要求，现场泄露测试一般每年进行一次，但在某些地区无菌生产，一般要求每6个月测试一次。
最新发布的GB5057-2019医药工业洁净厂房设计标准中也有有明确的建议：续表B.0.2中对D级洁净区HEPA完整性额检测周期的建议是1次/年。详见下表。而在GBT25915.2-2010洁净室及相关受控环境 第2部分 则建议已装过滤器检漏的最长周期为24个月。见下图。综上所述，还是建议企业每年进行一次D级洁净区的高效检漏测试。
2、气流流型测试
单向流洁净室进行气流流型测试，其目的是明确洁净室内设备或设施对气流的影响，选择或改善气流，使之产生最小的涡流，增加房间的自净能力和恢复率，缩短自净时间。而对于非单向流并没有要求进行气流流型的测试，如果企业自身有特殊需要及要求，可以考虑进行测试。
在最新发布的GB5057-2019医药工业洁净厂房设计标准中对医药洁净室的验证内容进行了综合描述，并给出了医药洁净室综合性能评定监测项目，摘抄如下，以供参考
参考：
2010年药品GMP指南：厂房设施与设备
GBT25915.2-2010洁净室及相关受控环境 第2部分
GB5057-2019医药工业洁净厂房设计标准
Q 20：洁净区甲醛熏蒸时做BI生物指示剂挑战试验，按照2003版药品生产验证指南P77中枯草杆菌数量由10的6次方下降到10的3次方为合格，我们验证时选用10的3次方指示条，将为0，但有的老师认为应该选取10的6次方的指示剂，并降为0，请问这个有具体规定吗？药典里指示剂多为甲醛蒸汽灭菌，新颁布的GBT指示剂里也未有洁净区甲醛熏蒸的指示剂要求。
解答：
首先应确认甲醛熏蒸的目的，是否要达到灭菌水平，GMP无菌附录要求：最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10的负6次方；若是使关键区域达到无菌保证水平，则建议生物指示剂建议选择10的6次方，灭菌后降为0，10的6次方下降到10的3次方，一般属于消毒。
理由：
中国GMP-无菌附录：最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。中国药典-2015：灭菌是指将物品中污染微生物的概率下降至预期的无菌保证水平。最终灭菌的物品微生物存活概率，即无菌保证水平不得高于10的负6次方。
参考：
中国GMP 无菌药品附录
中国药典-2015
Q 19：20度库和30度库的验证布点方法有什么法规可以参照吗？GSP和GMP上面都没有看到明确的方法。
解答：
20℃库和30℃库，本质上都属于温控仓库范畴，可参考GSP中的布点方法，也可以参考GB/T 34399 -2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》。
GB/T 34399规定如下：
3.3.1.2每个库房中均匀性布点数量不应少于9个，仓间各角及中心位置均应布置测点，每两个测点的水平间距不应大于5米，垂直间距不应超过2米；
3.3.1.3库房每个作业出入口及风机出风口区域至少布置5个测点，库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少应布置3个测点；
3.3.1.4特殊区域应布设温度监测点，包括空调回风位置、温度传感器安装位置、门、窗、灯等位置。可根据仓库实际情况做合适的增加，通过风险评估选出具有代表性的布点。
理由：
GB/T 34399-2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》
参考：
GB/T 34399 -2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》
Q 18：A级和B级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%~60%；C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%~65%；目前温湿度要求是怎么规定的？
解答：
当药品生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在18~26℃，相对湿度控制在45%~65%。由于无菌操作核心区对微生物要求较高，对该区域的操作人员的服装穿着有特殊要求，通常进入该区域的操作人员会穿着两层洁净服，因此该区域的温湿度要求相对严格一些可按GMP指南数值设计。
A级和B级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%~60%；
C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%~65%；
当然，企业也可以结合GMP指南以及产品特性、生产工艺要求等因素来制定合适的温湿度标准。
理由：
当药品生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在18~26℃，相对湿度控制在45%~65%。由于无菌操作核心区对微生物要求较高，对该区域的操作人员的服装穿着有特殊要求，通常进入该区域的操作人员会穿着两层洁净服，因此该区域的温湿度要求相对严格一些可按GMP指南数值设计。
A级和B级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%~60%；
C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%~65%；
当然，企业也可以结合GMP指南以及产品特性、生产工艺要求等因素来制定合适的温湿度标准。
参考：
欧盟GMP、中国GMP、GMP指南
Q 17：HVAC系统再验证需要重新做风险评估吗？
解答：
需要。
理由：
中国GMP 附录 确认与验证
第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。
第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
欧盟GMP 附录 确认与验证
4.1 应对设备、厂房、公用工程、系统以恰当的频次进行评估，以确保其处于控制状态。
HVAC系统再验证评估可以考虑4方面：
1. 法规要求
2. 运行过程中出现的偏差变更评估
3. 做功能漂移性风险评估，看看哪些部件、功能容易漂移
4. 环境监测历史数据分析
参考：
中国GMP 附录 确认与验证
欧盟GMP 附录 确认与验证
Q 16：对于新建的D级洁净区，在初次验证时需要做三次静态和三次动态吗？
解答：
三次静态和三次动态都需要做。
理由：
空调系统验证中的三静三动目的在于确认环境是否持续保持稳定。
对于新建的D级洁净区，初次验证也是洁净区的启用验证和定级验证。我们采用风量、风速、压差、气流流型、过滤器完整性测试、温湿度、微生物、粒子的检测来确认空调本身的性能（洁净能力）。
GMP附录1《无菌药品》规定了D级洁净区悬浮粒子静态标准及沉降菌和浮游菌的动态标准，既然法规对于D级静态、动态做了明确规定，所以说静态测试和动态测试对于D级洁净区初次验证是有必要的。作为空调系统本身的性能确认，首先我们要确认在静态状态下洁净室内的环境（微生物、粒子）是符合要求的，以便于在动态时如果出现微生物超标，为查找原因提供依据（是本身空调的性能达不到还是人员操作带来的污染）。PQ中应确认动态环境达标，这对后续验证（比如工艺验证）是个铺垫，或是先决条件确认，如果工艺验证中才发现动态环境不达标，那工艺验证的结果就会受到质疑。
参考：
GMP附录1《无菌药品》
Q 15：空调系统做PQ前，加湿用的纯蒸汽系统需要验证到哪个阶段?
解答：
首先，空调系统并不强制要求使用纯蒸汽加湿，尽管有部分国外法规指南提到，空调系统加湿的蒸汽应使用洁净的蒸汽，但是个人认为，这里提到的洁净蒸汽不一定是纯蒸汽，纯蒸汽对药企来说是专用系统。
其次，即便是已经将纯蒸汽的一个用点引到了空调系统进行加湿，可以在纯蒸汽调试完成，可以为空调系统提供稳定的支持之后，就开始空调系统的PQ。空调系统的加湿功能和纯蒸汽的PQ项目（蒸汽质量）关系不大。
反向来说，空调系统PQ之后执行纯蒸汽PQ，可以减少纯蒸汽PQ过程中的环境干扰，这种做法是可以的，如果计划安排紧张，空调系统PQ和纯蒸汽PQ无必然的先后顺序，执行过程中控制好相互干扰即可。
理由：
中国GMP指南中提到，在某些区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中，洁净厂房的空气加湿可以使用纯蒸汽。否则就按照ISPE 无菌实施指南中关于纯蒸汽决策树进行。
首先，空调系统并不强制要求使用纯蒸汽加湿，尽管有部分国外法规指南提到，空调系统加湿的蒸汽应使用洁净的蒸汽，但是个人认为，这里提到的洁净蒸汽不一定是纯蒸汽，纯蒸汽对药企来说是专用系统。
其次，即便是已经将纯蒸汽的一个用点引到了空调系统进行加湿，可以在纯蒸汽调试完成，可以为空调系统提供稳定的支持之后，就开始空调系统的PQ。空调系统的加湿功能和纯蒸汽的PQ项目（蒸汽质量）关系不大。
反向来说，空调系统PQ之后执行纯蒸汽PQ，可以减少纯蒸汽PQ过程中的环境干扰，这种做法是可以的，如果计划安排紧张，空调系统PQ和纯蒸汽PQ无必然的先后顺序，执行过程中控制好相互干扰即可。
参考：
中国GMP 2010实施指南
ISPE 无菌实施指南
Q 14：欧盟和目前的中国GMP，是否对臭氧验证有强制要求。我们是原料车间，参照D级管理。臭氧验证的周期一般是多少，期间是否测环境臭氧浓度和灭菌效果就可以了？我们七天一灭菌，是否要做三个周期？
解答：
欧盟和中国 GMP对臭氧消毒验证没有具体要求；中国GMP指南，无菌药品中仅描述为：对于空调管道、设备间隙等洁净区内卫生死角的微生物污染，必要时可采用臭氧等熏蒸的方法，同时应该建立监测熏蒸剂残留水平的方法并进行验证，以及制定日常监测规程和方法。
臭氧消毒验证周期法规上没有规定，可结合法规关于相应洁净级别的环境要求与企业累积的日常消毒效果数据进行风险评估以确定再验证周期。
臭氧消毒的验证中需进行臭氧浓度和消毒效果确认（生物指示剂挑战性试验中含菌量为105 ~ 106 和103 的菌条灭菌后，应能够降低3个对数单位）。首次验证中还应包括熏蒸剂残留水平的方法验证。
多区域或同区域多次验证的结果一致性不太好保证，所以，不推荐强制做三个周期。
理由：
臭氧是一种广谱杀菌剂，它与微生物细胞中多种成分产生反应，从而产生不可逆转的变化而灭亡。可杀灭细菌繁殖体和芽胞、病毒、真菌等，并可破坏肉毒杆菌毒素。
臭氧消毒是利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个洁净区域，并使空气中的臭氧浓度均匀，即可达到灭菌目的。
空气消毒：在《医疗机构消毒技术规范》中有如下描述“对空气消毒应在封闭空间，室内无人的条件下进行，臭氧浓度大于等于20mg/m³，作用时间大于等于30min 。
根据制药行业实际的应用经验，不同洁净级别的洁净室消毒通常采用如下臭氧浓度：
Ø D级=10ppm=20 mg/m³
Ø C级=15ppm=30 mg/m³
Ø B级=20ppm=40 mg/m³
一般情况下，熏蒸时间以达到臭氧浓度后开始计时再熏蒸60分钟室内空气中允许臭氧浓度为0.16 mg/m³。
环境消毒周期的确定消毒效果的验证必须能够证明一个选定物体(建筑、设备、空气等)的微生物数量在一定的条件下持续减少或杀灭。因此须从生物负载预研究和选择消毒剂开始，然后着眼于研究对消毒方法的评估和数据收集分析来决定效果和重现性，因此消毒周期的确定也必须通过验证来达到。
多种因素可影响臭氧的杀菌作用，考虑到臭氧消毒仅仅是用来控制空间微生物负荷的，而且受影响因素比较多（如环境温度、相对湿度、臭氧浓度、微生物负荷、洁净室或设备表面其它有机物影响等），多区域或同区域多次验证的结果一致性不太好保证，所以，不推荐强制做三个周期。当然，如果企业需要积累消毒经验数据，为质量管理提供支持，应该多次执行。
参考：
消毒技术规范，附录C，2012
中国GMP2010年版指南
Q 13: 高效过滤器检漏合格标准：进瓶段和冷却段高效过滤器过滤效率应满足≥99.995%，加热段高效过滤器过滤效率应满足≥99.95%。这个合格标准是不是描述有误啊？99.995%指的是出厂时的过滤效率指标。而不是检漏的标准。
解答：
99.995%是H14高效过滤器过滤效率的下限，不是出厂检测过滤效率，符合H14级别要求的高效过滤器都会标注这个过滤效率。
执行高效检漏测试时，显示的结果都是泄露率，如PAO测试方法，推荐泄漏率≤0.01%。
由于高温段高效过滤器要在高温下运行，目前还不能达到冷却段和进瓶段高效过滤器过滤效率≥99.995%的要求，因此加热段高效过滤器过滤效率应满足≥99.95%，这两个合格标准描述没有问题。
理由：
不要将过滤器出厂时的效率检测和过滤器系统的检漏泄露率混为一谈。
H14高效过滤器的过滤效率99.995%和H13高效过滤器的过滤效率99.95%，均是采用最易穿透粒径（MPPS）逐点扫描后取算数平均值得到的过滤效率总值。通常高效过滤器铭牌上标定的为该过滤器的总值。在高效过滤器下方进行逐点扫描得出的过滤效率为局部值，局部值是高于总值的，对于H13的局部透过率为≤0.25%，H14的局部透过率为≤0.025%
现场PAO检测其实是对过滤器下方进行逐点扫描，检测的是过滤器的局部透过率且扫描的粒径为0.3um，因此，采用PAO测试方法，推荐泄漏率≤0.01%。
参考：
GBT25915.3-2010 洁净室及相关受控环境
Q 12:无菌隔离器工作时没办法传出传入物品，那沉降菌和表面菌的三静三动怎么做，所有悬浮、沉降、表面菌都不用去做吗？
解答：
需要做，可事先放入测试设备用隔离器手套进行操作。
理由：
悬浮粒子静态测试，可先将粒子机采样管表面清洁后放入隔离器中，待隔离器连续运行一段时间且运行稳定后通过隔离器手套操作进行粒子测试。
浮游菌、沉降菌、表面菌静态测试，可将浮游菌采样管及带包装的培养皿放入隔离器中，在灭菌程序完成后，通过手套按布点图进行培养皿的摆放，采样完成后盖好培养皿盖子再打开隔离器取出。
悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌动态测试照上述方法随着三批检测物品穿插测试。
参考：
N/A
Q 11：公司新净化系统OQ，B级区换气次数，施工方推荐50次每小时验收，但是新的《洁净室及相关受控环境技术检测分析与应用》中有个指导值是大于60次，该如何选择？
解答：
B级的换气次数因按照设计的换气次数进行选择，如果设计为50次/小时，就应该按50次/小时验收。《洁净室及相关受控环境技术检测分析与应用》中的60次/小时是指导值。
理由：
1、 ISPE中提出换气次数由室内容积与空气流量来决定，但它并不直接影响室内颗粒含量，换气次数直接关系到一个房间从动态到静态的恢复率，换气次数越高恢复率越快。如果把施工方推荐的B级换气次数50次增加到法规指导值60次，那么自净时间会随着换气次数的增加而减少。
2、 GMP指南以及ISPE中B级区指导值是40-60次。换气次数对于系统成本有显著的影响，换气次数过高会造成不必要的能耗浪费，应慎重考虑换气次数界定。业主的要求可能不是基于运行过程中的换气次数。在历史运行数据中应该已经得知静态粒子水平的风量。设计人员和业主应该考虑基于一些基本指南中的指导确定换气次数，避免任意设计整体换气次数。如果换气次数50下，发现洁净度不能保证，就需要增加换气次数，所以，空调机组的余量选择稍微大一些，给后期的调试或者运行维护留一些空间。
参考：
GMP指南
ISPE2009-HVAC
GBT 36066-2018 洁净室及相关受控环境 检测技术分析与应用
Q 10：A级需要测自净时间吗？
解答：
不推荐对A级单向流做自净时间测试。
理由：
通常A级的气流形式为单向流（隔离器除外）。单向流是气流以均匀的截面速度，沿着平行流线以单一方向在整个室截面上通过。（见图1）单向流通过活塞和挤压原理，把灰尘从一端向另一端挤压出去，用洁净气流置换污染气流。
由此可知，单向流中自净时间为通过过滤器的洁净空气以一定的风速到达测试位置的时间。例：测试点的高度距高效过滤器送风面的距离为1.2m, 风速为0.40m/s,则自净时间为1.2/0.4=3s,由此可以看出自净时间极短，单向流的自净时间测试意义不大。
ISO14644-3 检测方法中有以下描述：单向流设施不推荐本项测试。单向流系统中，污染被受控气流置换，自净时间只受位置和距离的影响。自净时间更多的是反应非单向流洁净室去除悬浮粒子的能力。因此不推荐对A级单向流做自净时间测试。
参考：
ISO14644-3 2005 洁净室及相关受控环境 第3部分 检测方法
GB-T25915-2010 洁净室及相关受控环境 第3部分 检测方法
Q 9：VHP过氧化氢传递舱我做了三次空满载杀菌效果和浓度分布测试，有必要再做浮游菌和沉降菌以及粒子测试吗？
解答：
粒子是需要测试的，微生物的话可以评估后决定做不做，一般情况下，采用10的6次方的孢子条挑战试验作为性能测试的结果即可。
理由：
GMP规定：每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。
VHP传递舱作为洁净室辅助设备，应当符合洁净室相应的微生物和悬浮粒子要求。所以悬浮粒子需要做测试。
药品 GMP指南指出：对于无菌生产的隔离系统灭菌程序的验证和灭菌试剂的排除程序，应进行至少3 次连续的验证过程以确认结果的重现性，即灭菌程序能重现5 ~ 6 个对数单位致死率的能力及排除程序的重现能证明排除灭菌试剂至安全浓度的能力。
而GMP又规定在关键操作的全过程中应进行悬浮粒子及微生物的监测，所以在日常监测中悬浮粒子及微生物是有必要进行的。
参考：
中国 GMP 2010年版 附录
药品 GMP 2010年版 指南
Q 8:无菌隔离舱再验证周期定多少合适呢？
解答：
应当结合工艺对无菌隔离舱进行风险评估，确定是半年或是一年。
理由：
欧盟GMP 附录1无菌药品征求意见稿-2017 5.29 对于A级和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月，对于C级和D级，再确认的最长时间间隔为12个月。
药品GMP指南-2010，隔离技术，隔离器的再验证和附属设备可按照目前无菌生产的行业规则来进行。每半年一次，虽然方法是定义了对无菌最坏情况的风险，将操作污染对过程安全的影响最小化方面也相当不同。当采用生产的操作方法时，再验证研究应该考虑最大操作持续时间。没有理由可以相信微生物污染可以在隔离器内毫无合适的微生物生长条件下长时间增殖，但是在典型的操作持续时间下评估隔离器系统的能力仍然是合理的。
去微生物污染过程和相关设备的再验证通常是一年进行一次。如果气体/蒸汽的出现和分布可用化学方法确定，用生物指示剂来进行的再验证则是不需要的。根据选择的去污染方法，其他试验包括房间温度和湿度，以及生物指示剂评估会是必需的。
所以，应当结合工艺（例如：检验用还是生产用）对无菌隔离舱进行风险评估，确定是半年或是一年。
参考：
欧盟GMP 附录1无菌药品征求意见稿-2017
药品GMP 2010年版 指南
Q 7:空调系统验证级别确认时，悬浮粒子取样点数量按照ISO14644，浮游菌和沉降菌取样点数量如何确定？是否有其他做法参考？ISO14644在2015年升版之后数量增加很多，沉降菌和浮游菌也参照执行量很大。空调系统验证级别确认中，悬浮粒子取样点数量按ISO，浮游菌和沉降菌取样点数量按国标走，欧盟检查可接受吗？
解答：
1、沉降菌和浮游菌取样点数量建议和悬浮粒子取样点保持一致。
2、只要浮游菌和沉降菌取样点数量不少于悬浮粒子取样点数，欧盟检查就可以接受。
理由：
GB50591-2010规定了沉降菌、浮游菌采样点数不少于微粒计数浓度测点数，GBT16293-2010规定了浮游菌测试的最少采样点数可参照GBT16292-2010，GBT16294-2010规定了沉降菌测试的最少采样点数可参照GBT16292-2010.
GBT16292-2010中规定了悬浮粒子的测试方法，对于悬浮粒子的采样点数做了明确规定。而做空调系统验证级别确认时，悬浮粒子取样点数量通常按照ISO14644。
综上我们得出结论沉降菌和浮游菌取样点数量要参照与悬浮粒子的取样点数。
参考：
ISO14644-2015
GB50591-2010
GBT16293-2010
GBT16294-2010
GBT16292-2010
Q 6：我们是做口服固体制剂的，用于微生物检验的生物安全柜和洁净工作台有没有强制性的国家要求规定了需要进行再验证的周期呢？
解答：
1. YY0569-2011 II级生物安全柜 7.检验规定中要求：按表3对维护检验要求的检验项目检验，至少每年一次。
2. EU GMP附录 无菌药品生产 征求意见稿2017：对于A级和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月，对于C级和D级区，再确认的最长时间间隔为12个月。
理由：
1. JG/T292 洁净工作台中也提到了现场检测（洁净工作台再实际使用过程中，可根据用户需求由取得国家实验室认可资质条件的第三方进行现场检测，检测项目按表7 的规定执行），虽未明确给出再验证的周期，但是明确给出了维护性检测的项目，由此可见洁净工作台是需要再确认的，至于再验证的周期建议参考YY0569-2011 II级生物安全柜。
2. 对于口服固体制剂用于微生物检验的生物安全柜和洁净工作台建议综合参考YY0569-2011 II级生物安全柜以及EU GMP附录 无菌药品生产 征求意见稿2017，通过评估来制定再验证的周期以及再验证内容。
参考：
EU GMP附录 无菌药品生产 征求意见稿2017
YY0569-2011 II级生物安全柜
JG/T292 洁净工作台
Q 5：生物安全柜需要做烟雾流型和风速吗？生物安全柜的进风和排风什么状态下是安全的，如果为了应付风机频率，变相把进风和排风同步减小以达到全排的效果，这样条件操作是安全的吗？那么一般来说生物安全柜的验证多久做一次，流型测试是又多久做一次呢？
解答：
1. 生物安全柜需要做烟雾流型和风速。
2. 生物安全柜设计通常考虑两方面：a.洁净度需求。b.安全需求。洁净度是靠下降气流来维持，安全即防止柜内空气外溢，是靠流入气流来维持，而流入气流与排风直接相关，如果进风减少意味着流入气流降低，那么很难保证柜内空气不外溢，安全更无法保证。因此生物安全柜的进风和排风不能随意调节。
3. Y0569-2011 II级生物安全柜 7.检验规定中要求：按表3对维护检验要求的检验项目检验，至少每年一次。
4. EU GMP附录 无菌药品生产 征求意见稿2017：对于A级和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月，对于C级和D级区，再确认的最长时间间隔为12个月。
理由：
1. 首先，烟雾流型和风速是生物安全柜最主要的功能。
2. 其次，YY0569-2011Ⅱ级生物安全柜中明确要求进行风速和烟雾流型的测试。动态气流流型重点关注人的操作是否会影响生物安全柜内的气流，进而导致污染外泄，A级区域属于重点检查范围，这属于重点检查项目。
3. 生物安全柜的再确认周期建议综合参考YY0569-2011 II级生物安全柜、EU GMP附录 无菌药品生产 征求意见稿2017以及生物安全柜用途，通过评估来制定再验证的周期以及再验证内容。
参考：
EU GMP附录 无菌药品生产 征求意见稿2017
YY0569-2011 II级生物安全柜
Q 4：新厂的空调系统，在洁净厂房验收以后，我们（使用方）还需要做哪些工作，是不是只做消毒有效期验证就可以了？然后验收资料可以直接作为空调系统的确认报告？
解答：
1、消毒有效期验证需要做。质量部门还需要更全面、更细致的对空调系统进行验证及按照VMP进行每年的再确认。
2、验收资料不可以直接作为空调系统的确认报告。
理由：
通常工程部门的验收资料和质量部门的验证资料虽然类似，但也是不一样的，工程部门验收只是为了工程竣工，两个资料不能完全替代，所有引用数据要基于一些要求:
1.供应商或工程部验收测试是有方案的，方案是经过QA审批的。
2.OQ的测试背景条件，测试布点，测试方法是和验收一致的，都被QA认可。
3.验收测试过程中要有QA（或同等授权人员）的见证。
参考：
GB 50591-2010洁净室施工及验收规范
药品GMP指南 厂房设施与设备
Q 3：空调系统验证，要求测的三次静态沉降菌，可以在同一天测完或者测两次的吗？
解答：
目前为止，空调系统验证静态测试在法规中的要求，只有对静态的粒子测试做了要求，并没有对微生物的静态测试提出标准和要求，空调系统验证中的三静三动，根本上讲，就是环境监测，目的在于确认环境是否持续保持稳定。
同一天快速测完几次，也相当于只测试了一次，和持续监测的理念有点不一致，建议连续3天。当然，至于这个监测的频次，个人认为一天一次足够，因为这个并不需要统计学上的意义，目的仅仅是确认系统已经具备了进行动态生产或者说动态运行的条件。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 2：B级环境下新换的高效，检漏边框一直不合格，边框封胶也不合格是什么原因？
解答：
1.首先检查房间环境中的粒子是否对测试有影响。
2.检查发烟机工作正常
a)冷发烟机发烟管和上游浓度检测管各自连接处有没有泄露。常见的是静压箱接口处泄露，影响整体边框检测效果。
b)热发烟考虑压差梯度和房间泄漏情况。
3.检查过滤器本身是否泄露
a)过滤器边框四个角和拼接处是否松动，粘结剂和密封胶脱落、开裂。
b)滤料在边框中是否松动或变形。
4.检查过滤器安装边框，即过滤器和静压箱之间泄漏
a)对于密封圈密封的高效过滤器，检查密封条密度，如果很软，空隙很大，建议更换密封条，不建议在过滤器和静压箱之间多打胶。密封体一般不会是整圈一体的，接口形式不要直接对接的，建议插口，马蹄口等形式对接，减少压紧后泄漏的可能，整个密封圈的拼接是否超过四个拐角处，密封点的内外边缘不得超过边框的内外边缘，并检测静压箱密封边是否平整。
b)对于液槽密封过滤器，考虑密封流体是否泄露，但是液槽密封过滤器不能轻易的拆，会影响液槽密封效果，可请供应商现场进行检测。
理由：
N/A
参考：
GB/T13554 高效空气过滤器
Q 1：非无菌车间，更换空调机组，不更换风管系统是否需要做洁净级别确认？
解答：
需要。
理由：
更换空调机组首先应执行变更管理流程，并在变更阶段进行风险评估。空调机组为空调系统提供动力输出，和温湿度控制，空调机组的更换直接影响房间的送风风量（换气次数）、压差、温湿度等关键参数，而房间的洁净度也会受到送风风量、压差的影响，综上所述需要进行洁净级别的确认。
参考：
N/A
设计原理
Q 12:厂房设计时，设计标准应该是远大于合格标准，要有一定的余量，比如空调换气次数标准是15次/H，但实际设计时可能会做到20次/h，或者空调箱的风量和压头放大20%，验证应该怎么做？
解答：
确认和验证时，关注换气次数即可。ISPE推荐值，B级，40~60次/小时；C级20~40次/小时；D级，6~20次/小时。
设备选型能力＞设计标准＞GMP标准，一般设备选型能力比设计标准多一部分余量，推荐15%~30%，大系统余量小一些足以，小系统（比如3000m³/h）推荐大一些，保守一些的设计院，通常设计余量10%~15%，余量不足，设备运行期间，随着系统阻力增大（初效、中效、高效不断堵塞，或设备能力衰减），可能到达极限能力（或者理解成平衡点）的时间就短，维护保养的频次就需要高一些。
理由：
1、 ISPE中提出换气次数由室内容积与空气流量来决定，但它并不直接影响室内颗粒含量，换气次数直接关系到一个房间从动态到静态的恢复率，换气次数越高恢复率越快。如果把施工方推荐的B级换气次数50次增加到法规指导值60次，那么自净时间会随着换气次数的增加而减少。
2、 GMP指南以及ISPE中B级区指导值是40-60次。换气次数对于系统成本有显著的影响，换气次数过高会造成不必要的能耗浪费，应慎重考虑换气次数界定。业主的要求可能不是基于运行过程中的换气次数。在历史运行数据中应该已经得知静态粒子水平的风量。设计人员和业主应该考虑基于一些基本指南中的指导确定换气次数，避免任意设计整体换气次数。如果换气次数50下，发现洁净度不能保证，就需要增加换气次数，所以，空调机组的余量选择稍微大一些，给后期的调试或者运行维护留一些空间。
参考：
GMP指南
ISPE2009-HVAC
GBT 36066-2018 洁净室及相关受控环境 检测技术分析与应用
Q 11:无菌室人流两个B级和C级区域中间需要加一个气锁间吗？
解答：
此问题基于连续的更衣流程，建议分成几种情况进行讨论：
如果C级更衣和B级更衣之间没有任何其它人流分支或活动，C级更衣和B级更衣之间可以不设置气锁间。
如果C级更衣之后有两个分支，1是继续更衣B，2是进入C级洁净区，建议在B级更衣和C级更衣之间增加一个气锁间，从气锁间分成两个人流分支更好一些。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 10:验证中对于A级层流做了流型和检漏为什么还要做粒子？
解答：
GMP无菌附录第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。而洁净度需要悬浮粒子的检测数据来验证是否相应的级别。
药品GMP指南中：通常情况下，单个HEPA过滤器组已经足以将送风粒子浓度减少到合理的静态设计级别，例如A级的要求。但重要的是，用单一HEPA过滤器组不能将进风中的0.5μm粒子数降低到“零”。这使计算的换气次数与实际粒子数的增加产生偏离，因为相比较“静态”的条件，粒子计数的差异是很小的。
另外无菌附录中：A级作为高风险操作区应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。因此对于A级层流风速检测和流型确认也是必需的。
理由：
GMP无菌附录第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
而洁净度需要悬浮粒子的检测数据来验证是否相应的级别。
药品GMP指南中：通常情况下，单个HEPA过滤器组已经足以将送风粒子浓度减少到合理的静态设计级别，例如A级的要求。但重要的是，用单一HEPA过滤器组不能将进风中的0.5μm粒子数降低到“零”。这使计算的换气次数与实际粒子数的增加产生偏离，因为相比较“静态”的条件，粒子计数的差异是很小的。
参考：
GMP 无菌附录
药品GMP指南2010
Q 9：哪个法规可以看到A级在线监测的要求？B级有这样的要求吗？
解答：
EU GMP 附录1 无菌药品的生产，第9条，对于A级区，在关键工艺的全过程中，应当对悬浮粒子进行连续监测…… 第10条，建议在B级区也采用类似的检测系统，而取样频率可以适当降低。…… 综合说，即便是A级，也可以按照风险程度确定关键性，关键的A级背景-B级区域，建议设置一个在线粒子探头，作为参考。一般性的A级背景-B级区域，设与不设看企业投资。
理由：
在EU GMP 附录1无菌药品生产-2017年征求意见稿第9.14 条For grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly. 对于A级区，粒子监测应该在关键操作的全过程进行，包括设备装配。
第9.15条The grade A zone should be monitored continuously and with a suitable sample size(at least 28 litres(a cubic foot)per minute)so that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. A级区应该持续监测并选取合适的取样量（至少28升/分钟（1立方尺/分钟）），以便所有干扰、瞬变事件以及系统恶化都能被捕捉到，如果超出警戒限，则触发警报。
9.16 It is recommended that a similar system be used for grade B zones although the sample frequency may be decreased. The design of the monitoring system should be based on risk assessment and be commensurate with the risk of the process to the product sterility assurance. The grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample sizes that the programme captures any change in levels of contamination and system deterioration. If alert limits are exceeded, alarms should be triggered. 建议对B级使用类似的系统，但是取样频率可以减少。监测系统的设计应该基于风险评估，并与产品无菌保障工艺的风险相匹配。B级区应该在相称的频率及合适的取样量下进行监测，以便捕捉各个程度的污染和系统恶化的所有变化。如果超出警戒限，则触发报警。
9.27 Continuous monitoring in grade A and B areas should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment(aseptic set up)assembly and filling operations(i.e., an understanding of function and interactions of each clean area ). The monitoring should be performed in such a way that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and any risk caused by interventions of the monitoring operations is avoided.
A、B级区域的关键工艺的整个过程中应进行连续监测，包括设备（无菌装配）组装和分装操作（即，每个洁净区功能及相互作用的理解）。监测应该以这样一种方式进行，即捕捉所有干扰、瞬变事件及所有系统恶化事件，并避免任何由监测操作干扰导致的风险。
2010 GMP指南无菌药品：无菌药品 第14章环境监控14.3.2中也明确了最好在A级区内采用适当的系统对空气悬浮粒子甚至对浮游菌进行连续监测
2010 GMP指南厂房设施：即使在洁净度最高的洁净环境中，也可能存在短时间的粒子污染。频繁的空气置换确保了生产环境的洁净水平。然而，高的空气置换将短时间存在的粒子污染也吹得无影无踪。偶发的粒子污染事件用常规的测量手段是不能发现的。除非便携式粒子计数器在粒子污染发生时正好在该位置进行着检测，否则，事件没有任何记录，也不会有报警发生。
在线监测系统能够及时发现所有人为干预，偶发事件及系统的损坏。由于在线监测系统可以做到不间断采样，因此系统不会漏掉任何单个的污染事件。通过将尘埃粒子传感器安装在靠近采样点的位置，可以减少采样管道中粒子的损失。在线实时监测软件可以追踪粒子事件发生地点及粒子的数据等诸多信息。
参考：
EU GMP 附录1 无菌药品的生产-2017征求意见稿
2010GMP指南之无菌药品
2010GMP指南之厂房设施
Q 8：制剂称量间的称量的风速有规定必须0.36-0.54m/s吗？
解答：
制剂称量间有洁净级别要求的，风速应按相应的洁净级别进行控制，若无洁净级别要求，应进行评估，控制相应的风速，不应造成交叉污染。
理由：
负压称量罩的使用具体要求与称量室的洁净级别有关，假如称量的物料要求无菌环境，那就需要是B级背景下的A级称量罩，那么风速的要求就是0.36-0.54m/s，GMP 附录1 无菌药品的生产，第9条，高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
假如是非无菌制剂，那称量罩的级别就可以定义为与被称量物料要求的级别一致即可。但是称量罩在维持负压并防止物料交叉污染的同时，也要保证称量罩的气流不会对所称量的物料带来影响，所以称量罩在保证烟雾流行合格的前提下也要对风速进行测试（见气流示意图）。在非A级环境的称量罩风速的测量，依据供应商给出的参考值即可。
文章来源：允咨GMP制药技术
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