EMA发布：亚硝胺杂质的具体监管措施

2月19日，欧洲药品管理局（EMA）发布一项有关亚硝胺杂质的文件，就欧洲药品监管网络如何共同实施CHMP审查结果，进行了详细的阐述。此外，就如果在药物中检测到亚硝胺，说明了欧洲药品监管网络将采取的具体措施。EMA表示，将和国家主管部门、欧盟以外的监管机构合作，继续监测药物中亚硝胺杂质的存在情况，并将与上市许可持有人合作，找到快速解决方案，以避免任何负面问题。

图：该文件的全名为——

欧洲药品监管网络的方法：就人药中的亚硝胺杂质，实施CHMP基于(EC) No 726/2004法规的5(3)条款的意见

全文共有14页，主要包括以下内容：

1.背景 Background

2. CHMP审查结论 Conclusions of the CHMP review
2.1主要结论 Main conclusion
2.2范围 Scope
2.3设定人药中N-亚硝胺的限度 Setting limits for N-nitrosamines in human medicinal products
2.4制药公司应遵循的一般原则 General principles to be followed by pharmaceutical companies

3.药物中N-亚硝胺的检验方法Process for the detection of N-nitrosamines in medicines
3.1方法统一和场景设定Harmonisation of the approach and scenario setting
3.2各种场景的详细说明 Detailed description of the various scenarios
3.2.1场景a的流程 Process for scenario a
3.2.2场景b的流程 Process for scenario b
3.2.3场景c的流程 Process for scenario c
3.2.4场景d的流程 Process for scenario d

4.决定监管途径时要考虑的要素 Elements to consider when deciding on the regulatory pathway

5.监管机构层面的操作和组织方面 Operational and organisational aspects at Regulatory Authorities’ level
5.1角色和责任 Roles and responsibilities
5.2亚硝胺实施监督小组（NIOG）对实施的监督 Oversight of the implementation through the Nitrosamine Implementation Oversight Group
5.2.1NIOG的组成 Composition of the NIOG
5.2.2NIOG的要求 NIOG mandate

以下是本文件背景和CHMP审查结论部分的内容：

1.背 景
2019年9月10日，EMA执行主任触发了一项引荐要求，基于 (EC) No 726/2004法规的5(3)条款，要求CHMP对人药中亚硝胺杂质进行科学评估，针对含化学合成API的药品。当时，预计该程序将分两步进行，具体如下：

第一阶段：在确定亚硝胺杂质可能存在的情况下，向上市许可持有人（MAH）提供考虑因素；

第二阶段：考虑沙坦类药物审查所汲取的教训，评估关于这些药物中亚硝胺杂质的所有可用科学知识、及其对药物安全使用的影响，并考虑是否应将范围扩大到其它药品。该评估将作为在欧盟范围内采取协调一致的方法和应对措施的依据；并就MAH检测N-亚硝胺杂质后应采取的行动，向监管机构提供建议。

作为第一阶段的结果，2019年9月19日，要求MAH对含有化学合成API的人药进行审查，以确定其药物是否存在N-亚硝胺，对风险产品进行检验，并在3年内对上市许可（MA）进行变更。

2020年6月，CHMP根据5(3)条款完成了审查，并以发布了意见，要求公司采取措施限制人药中N-亚硝胺的存在，并确保这些杂质含量不超过设定的限度。在其科学审查中，CHMP考虑了多个方面，包括人药中存在N-亚硝胺的根本原因、及为减轻其存在而应采取的措施，开发了鉴别和定量API和成品中N-亚硝胺的分析方法，计算患者暴露于N-亚硝胺时的风险、定义限度的方法、需要进行进一步研究的情况，以及需要扩大范围以涵盖其它人药（即不含化学合成API的药物）。

CHMP科学审查有两个成果：

首先，制定了有关如何处理人药中N-亚硝胺的一般指南。
其结果是，要求MAH /申请人尽可能降低存在N-亚硝胺的风险，并确保药品质量。
第二，基于5(3)条款引荐，对MAH进行审查的要求已扩大，不仅包括化学成分、而且还包括生物制品。
2020年7月9日，欧洲药品监管网络（EMRN）举行了一次专门会议，商定了用于实施CHMP科学审查成果的统一方法，这一方法将在本文件中进行阐述，将涉及操作和组织方面、科学方面和沟通方面。

以下关键成功因素已被用于实施CHMP的5(3)条款意见：

从组织角度出发：尽可能简单地实施；

从操作角度出发：尽可能有效的实施；

确保在EMRN内部保持一致，并在整个实施阶段保持这种一致性；

建立专门的透明度与沟通方法。

本文件目的是详细地描述这一方法，可与以下文件一起阅读：

CHMP：基于EC (No) 726/2004法规程序5(3)条款，人药中亚硝胺杂质的评估
EMA和CMDh：针对上市许可持有人/申请人的CHMP意见问答
2. CHMP审查结论
2.1 主结论
根据CHMP意见，应基于ICH M7(R1)指南、并考虑终生下的每日暴露量，尽可能减少人药中N-亚硝胺的存在，并使其处于或低于可接受摄入量（AI）。这应通过适当的控制策略、以及设计或调整生产工艺来实现，以尽可能防止N-亚硝胺的形成和污染。

2.2 范围
就主结论而言，其范围不仅适用于包含化学合成API的人药，而是已扩大到涵盖所有人药。

2019年9月开始要求MAH对含化学合成API的人药开进行审查，这一要求现已扩大到包括人用生物制品。CHMP结论是：虽然亚硝胺在生物制品中作为杂质存在的风险通常较低，但某些生物产品可能有着较高的风险，例如含有化学合成且风险因素与化学成分相似的片段、使用亚硝化试剂生产工艺生产的生物制品，或包装在某些内包材中（例如，包含硝化纤维素的泡罩包装）。

2.3 设定人药中N-亚硝胺的限度
CHMP审查得出的结论是，应针对人药中的单个N-亚硝胺，基于ICH M7（R1）“关注性”物质原则，计算限度（AI限度对应于理论上的癌症增加风险：<10万分之1）。在CHMP意见中，列出了安全工作组（SWP）认可的某些特定N-亚硝胺限度，以供参考。

如果在API和/或制剂中确认存在一种以上的N-亚硝胺，则可以使用两种方法来设置限度：

所有确定的N-亚硝胺的每日总摄入量：限度不应超过已确定的、最有活性的N-亚硝胺；

所有检测到的N-亚硝胺之和的总风险水平：终生风险不超过10万分之1。

如果尚未为检测到的N-亚硝胺（即新的N-亚硝胺）设定限度，则应按照ICH M7（R1）指南的建议，计算TD50，并用于得出特定物质的终生暴露限度。如果数据不足以得出限度，请执行以下操作：

就N-亚硝胺类别，其特定的毒理学关注阈值（TTC）为18 ng /天，可以以此作为默认选项；

适当论证时，可以使用基于结构-活动-关系（SAR）考虑的方法，来得出可接受的摄入限度。

对于针对晚期癌症的产品，如仅适用于ICH S9指南范围内的相关定义，则应根据ICH Q3A(R2)和ICH Q3B(R2)指南控制亚硝胺杂质，这在ICH S9指南问答文件中有规定。如果在治疗浓度下，活性物质本身具有致突变性，则应根据ICH M7(R1)，将N-亚硝胺杂质控制在非致突变杂质的限度范围内。

当无法将单个N-亚硝胺含量控制在CHMP 5(3)条款所定义的限度以下，或所有N-亚硝胺的总终生风险水平不能控制在10万分之1时，主管当局可基于利益风险评估，考虑更高限度的可接受性。在这种情况下，主管当局可以考虑ICH M7(R1)中的“短于终生”（less-than lifetime，LTL）概念，以确定暂时接受的暴露范围，直到可以采取进一步措施将污染物降低到上述限度内。

2.4制药公司应遵循的一般原则
为了履行对MAH进行审查要求中规定的义务，申请人应针对API和制剂生产工艺中的亚硝胺存在进行风险评估，这是其上市许可申请（MAA）的一部分。同样，MAH应对已许可的药品进行此风险评估，这是上述要求中MAH进行审查的一部分——针对于含化学合成API和含有生物活性物质的人药。有关各个步骤的详细信息、时间表和报告说明已在EMA和HMA网站上列出，并在有关实施5(3)条款引荐的问答中进一步说明。

对已许可的药物或新的MAA，由于要求MAH进行审查，因此一旦识别到了N-亚硝胺，MAH /申请人应立即通知主管当局，这与检出量无关。对于要求审查的已许可药物，MAH需要使用EMA和CMDh网站上的专用模板和联系方式。

如果根据ICH M7原则，确定N-亚硝胺超过了AI限度，则作为步骤2响应的一部分，应提交调查报告，随后主管当局将运用本文件第3章中概述的流程，进行利益/风险评估。

展望未来，MAH应针对其活性物质和制剂实施有关N-亚硝胺的控制策略，其中应包括当前和未来的措施，以最大程度地减少任何N-亚硝胺的产生/污染的风险，并控制可能影响这种风险的变更。

英文原文链接：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/european-medicines-regulatory-network-approach-implementation-chmp-opinion-pursuant-article-53/2004-nitrosamine-impurities-human-medicines_en.pdf

Ref.: European Medicines Regulatory Network approach for the implementation of the CHMP Opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines. First published: 19/02/2021. EMA/425645/2020.

       文章来源：PharmLink

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