快问快答| 新《药品管理法》：工艺变更常见问题

1.问：请问无菌制剂增加新的生产线属于重大变更吗？新的生产线采用两台冻干机，按照2+1的验证方式是否可行呢？

答：应按照增加生产地址（现有地址的扩建）类，进行充分研究、评估和必要的验证，需根据以上研究评估的结果判定属于哪类变更。目前信息无法判定。新的生产线需每台冻干机均至少进行三个批次的工艺验证。

2.问：我们公司一种液体制剂的工艺规程中规定，带结晶水的化学原料，如果纯度超过100%，按照百分之百投料。但在制剂年度质量回顾时发现该化学原料均值比理论值偏大1%，可能是该化学原料投料前失去了部分结晶水，导致投料偏大。可以将投料量计算方式变更为按企业放行的实际纯度投料吗？如果变更投料量的计算方式属于什么级别的工艺变更呢？

答：首先，针对该问题，建议企业首先对根因进行彻底的调查，要有相应的调查数据来支持目前的结论。例如，是否进行了相应的折算？调查失去结晶水的诱发因素是什么？是个例还是工艺生产自身环节固有设计缺陷？如以往的生产条件下（如存储环境及方式）都存在这种可能性？是否对该种可能的影响因素进行了挑战试验或重现试验？如果是工艺设计中存在这种隐患，估计还是会因此受到挑战，而不只是仅仅变更计算公式的事儿。需要考虑。避免导致不必要的工艺变更。
针对变更：结合以上预估可能存在的问题，企业需先自行评估所谓的变更计算方式的实质是什么？是否涉及变更实际的投料量。目前看这方面的可能比较大。如果变更的实质是投料量，那么企业应根据实际变更的比例（问题中未提及，所以无法具体判定），对应指导原则进行相关研究和上报。

3、问：一致性评价后的原料药供应商变更完成相应研究后，与变更前药品质量一致，可以按中等变更报省局吗？是否一定需要先与省局沟通变更类别？

答：变更制剂原料药供应商，需参照20210210《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中第六项规定执行相应的研究工作。首先问题中的前提“完成相应研究后，与变更前药品质量一致”，需满足指导原则中的规定要求。如果执行了相应的要求，结果符合预期的话。个人认为可以按中等变更执行。但结合实际情况，可能会出现企业研究的不充分的情况较多，尤其针对产品工艺复杂，或者产品属于高风险剂型或国家重点监管的产品类型的话，在研究数据的分析及对比判定结论方面，很可能出现跟审评老师的意见不一致的情况。所以建议在提交省局备案前，或提交后执行前，跟省局及时沟通下意见。再或者不主动沟通的前提下等待省局的30个工作日的审查结果。建议采用前边的方式。如果当地省局有其他明确要求的，应执行当地省局政策。

药企常见问题


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       文章来源：允咨GMP制药技术

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