原料药及中间体工艺的一般研发流程

1.项目文献调研

专利：化药原料药的原研厂家，厂家化合物专利，工艺专利布局情况；其他仿制厂家的专利布局情况（此部分属于知识产权一块，在调研过程中，往往需要注意专利情况）。

质量标准调研：原研在专利或文献（如JMC）上公布的中间体及API纯度或已上市厂家标准、药典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP38、BP2009）；如所列文献未具体提到，可以参考通行的做法，中间体纯度一般到纯度>99%，单杂<0.5%，API纯度>99.5%，最大单杂<0.1%。

确定晶型（固体API）：API（在不同的结晶条件下，相同的API往往会得到各种不同的晶型，但是往往只有其中一种或两种或混合的晶型才是药用晶型）药用晶型的制备方法。

分析方法调研：分析方法在是工艺开发的重中之重的问题，在文献调研过程中，部分文献及专利有时候会给到中间体及API的中控及分析方法甚至是连柱子的型号，规格参数都会列出，有如此参考，可大大降低分析方法开发的时间和压力。此外，在文献及专利中未透露其分析方法情况，可依据化合物的结构情况，对类似结构的化合物（重点关注结构式上的官能团）进行找寻。

合成路线：对API和中间体的调研，最看重的就是合成路线情况。合成路线的确定，往往需要综合几个专利或者文献的方法进行重新设计或综合。善于利用已有的合成路线方法，把各专利文献中的优势反应步骤及方法能揉合到新的路线中，则可使工作事半功倍。
 
物料市场调研：起始物料（KSM）、原料药的价格（正规市场和非正规市场，）、供应商资质调研（涉及到特殊反应的特殊物料，往往更换供应商后，及时在质量上在检测过程中任何差异，但是往往就是做不出来，尤其是催化、偶联类型的反应）。

MSDS调研：确定好KSM后，需要对每种物料的MSDS进行调研，并对项目相关人员进行培训（所有项目，安全第一）。

2. 小试路线的打通的问题

首先要确立小试路线需要解决的问题：

2.1 打通反应路线

2.2 拿到反应路线关键中间体的纯品并对其进行结构确定，一般用低分辨质谱和氢谱即可，必要时可做碳谱等。API则需要测定氢谱、碳谱、质谱、如果允许，元素分析各种二维谱及DEPT谱。

2.3 拿到反应路线关键中间体及API的反应中控方法（TLC，HPLC）及分析方法（HPLC），并对反应路线中，各关键中间体的杂质进行推断，并以杂质情况，以及在分析方法建立过程中，根据峰形、峰的分离度情况对分析方法可靠性进行评估。

2.4 破坏性实验，包括每步反应的极限条件（温度，反应时间，物料配比，物料-溶剂比例，产品烘干时间及温度）。

2.5 小试工艺验证问题，拿到小试工艺路线后，对小试工艺路线的条件优化完毕后，需要对小试路线进行验证，并设计其验证方案。

2.6 小试的规模。一般打通小试路线时的规模为克级投料（要充分考虑放大的情况，一般放大的倍数为10~50倍），太小难以放大。

2.7 小试路线各中间体及API的纯化方法。小试路线各中间体，如是低熔点的中间体，如是含氮类化合物可以考虑做成盐纯化，如是其他结构，则根据情况进行低温或梯度降温情况进行纯化。中间体可以考虑采用打浆、重结晶方法，在获取小量标准品时，可用柱层析或制备柱的办法。API一般情况下应考虑重结晶。

2.8 API晶型的确定。一般情况下，固体药物会存在多晶情况，适合药用的往往只是其中一种或者两种晶型的混合晶型。应根据其晶型的要求，在纯化过程中，应充分考虑其晶型的制备方法与纯化可否同时实现。

2.9 API的粒径要求。粒径往往会影响到后续的剂型开发及制备。粒径通用的几种方法（湿法、干法、显微镜观察等），一般情况下，拿到样品后，条件允许应该要测粒径，重点关注其d0.5，d0.9，并且用干法和湿法两种方法测定。两种方法，如果采用马尔文机器，加起来大概要用到10 g左右。

中试工艺的开发

一般小试工艺打通路线，并进行平行三批验证后，验证结果比较稳定（收率、质量、杂质分布出入不会特别大的情况下）下，考虑将工艺进行一定系数的倍数放大，放大后的过程简称为中试工艺开发。

中试工艺开发一般包括如下几个方面因素要注意：

1. 根据反应特征来选取合适的反应装置体系。

在中试过程中，往往是需要解决小时到放大过程中的一系列的问题。中试一般合成过程中需要考虑的是反应的特征情况。比如，小试反应过程中，有些物料是强酸性腐蚀的物料（浓硫酸等），是可以通过恒压滴液漏斗进行滴加的，那么在中试过程中，就需要考虑，采用搪瓷或玻璃的滴加罐，此外在小试过程中，在滴加物料过程中，需要考虑滴加物料后，反应体系放热情况。在小试过程中，往往放热不明显，加上小试过程中的良好搅拌，往往观察不到放热的具体情况。而放大后，很多反应釜是对搅拌速度有要求的，搅拌效果往往不如小试理想，因此，在中试过程中，就需要解决此类问题。根据反应体系的特征，对中试反应釜的选取，如，一般生产的过程中，面对强酸的反应釜可以采用搪瓷釜进行。但是需要注意在滴加腐蚀性物料的过程中，物料对法兰接口的腐蚀情况。

2. 三废处理。

小试过程中，废水、废液量都比较小，往往可以直接用小瓶子小桶收取来待回收。但开始中试后，往往需要注意废液回收套用的问题。比如涉及多步萃取反应的体系，反应体系溶剂浓缩后，如可以回收继续下一次萃取，则应考虑回收。针对废气，在小试过程中，往往是在通风厨中进行，稍微渗漏点尾气没有什么特别大的问题。但是在中试或放大过程中，稍有不慎则会导致大量的废气溢出，腐蚀设备，更有甚者伤害他人。因此，在中试过程中，应对尾气的吸收充分估计到位。

3. 工艺稳定性。

工艺的稳定性，往往决定了一个工艺的好坏。小试稳定的工艺，在放大到中试后，有些工艺在小试过程中，往往很容易就拿到高纯度的样品，但是放大后，往往不容易拿到纯品。此时，应考虑纯化方法的优化。如，部分杂质可否通过萃取、重结晶、打浆、洗涤、先活性炭或硅胶吸附后再重结晶或打浆等方法除去，最不可取的为柱层析，使用溶剂量比较大，成本太高。笔者曾经经历过一个工艺是需要先柱层析再重结晶的项目，周期时间长，压力，成本高出预期，压力甚大。

4. 杂质谱分析。

小试过程中，虽然已对一些杂质进行了分析，但是很遗憾，放大过程中，因反应时间比小试时间长（工艺耐受性问题需要充分考虑，往往需要在小试过程中，通过破坏性实验来界定），滴料、后处理、搅拌存在盲区等问题，往往会导致中试的过程中，杂质会比小试时多，因此，有必要对中试后的杂质谱和小试时的杂质谱进行分析。此外，还需要考虑是否会产生新的类似于基因毒性的杂质。基因毒性的杂质在正规或非正规市场等的要求都比较高，所以要引起充分的注意，具体的可参考基因毒性杂质文献。

5. 后处理优化。

小试过程中，因为投料量比较小，有的小试样品，往往无法得到很好的固体样品，尤其是含氮类化合物的低熔点中间体或API。放大后，因为样品量比较大，更容易产生晶核，往往在小试过程中，没办法得到固体样品的项目，在适当放大后往往很容易得到高程度的样品。此时应增加反应处理完后，纯化样品前的监测，笔者曾经经历的一个项目就是小试的时候需要进行重结晶，但是放大后，直接反应体系析出来的产品纯度即可满足出货要求，从而降低生产周期和成本。此外，在纯化过程中，如小试的纯化方法不可行，也可在中试过程中进行验证。此外，笔者还经历某一个项目，在析晶过程中，如采用搅拌析晶，则得到的样品全是黄色的固体（和母液颜色一致），而采用静置析晶，得到的样品均未白色的固体。

6. 烘料考察。

部分项目，因此产品的特殊性，往往会把部分溶剂包含在产品中，小试过程采用的鼓风干燥器，对这一类的产品烘干效果往往比较好。但是，转到中试后，往往采用的是双锥干燥器，使用双锥干燥器后，往往会发现及时双锥转动了很久，检测时往往发现其依然在水分，溶残上不合格，更有甚者产生新的杂质或API在烘料过程中，晶型直接发生较大的转变。因此就需要对烘料过程进行进一步考察。笔者曾经经历的一个混合晶型的项目开发，以前的人都是做的很小，直接用股份干燥器就可每次都得到合格的样品。但是放大后发现，无法重现。后来发现，放大后，依旧用鼓风干燥器，并在规定的时间内，把水分和溶残都烘到一定的程度，混合晶型的产品即可稳定得到。而在另一个项目过程中，则经历了水分烘干至0.5%以下，残渣、干燥失重合格后，但是产品保存一段时间后往往发现其颜色会产生较大的变化，而部分批次则不变色。后来经过深入分析发现，是产品重结晶所用的溶剂溶残要到一定纯度后，方才不会发生变色情况。

7. 工艺验证

作为小试和放大生产之间的过度阶段，中试反应在得到比较稳定的条件后，往往需要进一步优化。如滴料方式，后处理析晶，萃取等等。拿到优化参数后的工艺（部分企业采用6sigma），往往还需要进行验证，验证稳定了再进行下一步的放大。只有每一次的验证都在目标范围的质量稳定范围内，方可进行下一步放大。

8. 中试工艺的总结。

一般做完中试后，往往需要项目组成员对项目进行一次彻头彻尾的总结。因为这中试过程中，往往出现三班倒的情况，部分实验现象、部分异常情况不是每一个班组的负责人都非常清楚或了解的。因此，作为项目负责人有责任召集项目负责人，对项目的在中试过程中的反应现象进行一个良好的总结。

9. 整理收集中试过程中，所有的中控及产品的分析图谱，并对中控图谱过程中（如萃取过程中，水相有机相的变化）的变化进行分析后归档保存，归后来者查阅。

       文章来源：E药研发

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