从新公布的问答文件看 FDA 似并不准备在亚硝胺合规问题上让步

上周我们报道了有关药业协会要求美国 FDA 修改对亚硝胺的政策，认为当前政策企业负担太重且可能导致关键药物短缺的资讯【三大药业协会呼吁 FDA 修改对亚硝胺的政策，减轻企业负担】，引发了很多读者的共鸣。今天我们通过 FDA 公布的另一份文件来看看 FDA 目前的态度如何。

FDA 于今年 3 月 29-30 日举行了“药品中亚硝胺杂志评估 — 健康风险评估和减轻公开研讨会”，会议吸引了 3500 多名注册者参加，会上讨论者强调了亚硝胺问题的挑战有多大：潜在风险、风险的不确定性以及降低风险的成本都很高。FDA 于 7 月 21 日更新了这一研讨会的网页，公布了一份关于研讨会的最终报告。FDA 在报告中总结回答了业界关心的问题，显示出 FDA 对于亚硝胺合规问题似乎并无动摇之心。

风险评估截止日期延期问题

FDA 在 2020 年 9 月的指南中设定了 2021 年 3 月 1 日为评估所有化学合成原料药和含有这些原料药的药品制剂的亚硝胺杂质风险的最后期限。【FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南 2020/09/02】之后，FDA 在 2021 年 2 月发布的修订指南中将这一评估截止日期推迟了 30 天至 2021 年 3 月 31 日。【FDA 延长亚硝胺风险评估期限，欧盟给出评估后分情形实施方法 2021/02/25】行业协会于 3 月 8 日向 FDA 提供的材料中要求 FDA 将新的 3 月 31 日的风险评估截止日期进一步延长至 2021 年 9 月 1 日。但 FDA 回答指出，“我们目前还没有计划额外延期。”

确证性检测和响应期限

FDA 在 2021 年 2 月的指南修订稿中还将原定于 2023 年 9 月 1 日的确证性检测截止日期延长了一个月至 2023 年 10 月 1 日。FDA 指出一旦识别出亚硝胺风险应立即开始确证性检测以查看是否确实存在亚硝胺，此外，FDA 希望制药商进行根本原因调查，并就其制造工艺所需的任何变更提交监管申请。至于对这一期限的进一步延长，FDA 认为没有必要，但愿意在“有适当理由”的情况下随时重新考虑行业的建议。

合规性检查

FDA 在问答部分澄清指出，当 FDA 检查人员审查生产设施中维护的亚硝胺风险评估时，他们将公平地考虑这些评估，并认识到制药商之间的方法可能存在一些差异。与其它问题一样，检查员可能会咨询 FDA 总部的专家。如果亚硝胺风险评估不符合 GMP，FDA 可确定药品掺杂。但是，即使在这种情况下，如果有必要，FDA 也可以行使监管自由裁量权，防止药物短缺。

为什么不允许短于终生的暴露量调整

行业团体对 FDA 根据终生暴露设定所有可接受的亚硝胺摄入量限制的方法提出了挑战。他们认为，这对于人们仅使用一次或短期使用的药物来说没有意义，认为 FDA 的方法不符合国际统一的指南。ICH M7 指南允许基于短于终生的暴露量计算可接受摄入量限度。

FDA 在问答文件中解释了为什么认为对亚硝胺杂质进行基于短于终生的暴露量调整是不合适的。FDA 表示，问题在于亚硝胺是高活性致突变致癌物，其中许多已被证明在低剂量和短时间甚至单剂量治疗时会导致多种物种的癌症。FDA 补充指出，围绕亚硝胺等“受关注”致癌物质的短期癌症风险的不确定性使得很难得出短于终生的可接受摄入量限度。

FDA 允许的一个例外是，如果基于终生暴露的可接受摄入量限度严格到可能会限制患者获得某些医疗必需的药物，则 FDA 可能会网开一面。在这种情况下，FDA 的医生和科学家将“根据疾病的严重程度、药物短缺的潜在影响，以及与制药商讨论他们减少或消除这些杂质的能力，根据具体情况做出决定。”

安全数据不足的亚硝胺

对于安全数据不足的亚硝胺，FDA 建议依靠计算毒理学评估来确定具有安全数据并可用作替代品的结构相似化合物，否则默认为最坏情况下的亚硝胺 N-亚硝基二甲胺（NDMA）和 N-亚硝基二乙胺（NDEA）。FDA 与行业保持一致的一个领域是 ICH S9 指南中的一项规定，即对基因毒性杂质的限制不适用于已患有晚期癌症的患者的药物。

致突变检测难以去风险化

鉴于某些亚硝胺不具有致突变性，其它未知致突变性的亚硝胺可能对患者也是安全的。行业组织建议依靠 Ames 试验等细菌致突变性测试来证明此类亚硝胺的安全性，这一过程被称为去风险化。

但是，FDA 表示，这存在一个问题，“由于潜在诱变剂代谢激活的物种特异性差异”，用于测试的大鼠肝脏提取物 S9 馏分可能对亚硝胺不敏感。FDA 表示，申办人必须用额外的证据证明 Ames 试验结果为阴性，以证明检测条件合适，并可能希望使用改良的体外检测或体内评估进行后续检测。FDA 敦促这些申办人“针对药物中亚硝胺杂质的体外或体内研究设计的具体问题”与 FDA 联系。

供应链合作伙伴责任

在回答有关合同制造商记录风险评估的责任的问题时，FDA 解释指出 , 不同的场地必须评估风险的不同方面。例如，制粒厂需要从原料药和辅料制造商处获取有关杂质的信息，而压缩、包装和放行片剂的工厂可能依赖制粒厂对先前步骤的风险评估 , 但也必须评估与其执行步骤相关的风险。FDA 同意生物制品、纯发酵产品和半合成产品不在范围内，但抗体-药物偶联物仍需评估风险。

非处方药也在范围内

非处方药未能幸免。FDA 没有排除抗菌洗剂、洁牙剂和其它漱口产品 , 而是指出指南中为评估具有较低剂量、较短治疗时间和其它因素的产品设定了较低的优先级。FDA 拒绝延长非处方药的确证性检测期限，尽管业界抱怨 FDA 的亚硝胺指南是第一个将在其他地方作为化妆品监管的非处方药纳入在内的指南。

作者：识林-椒

       文章来源：识林

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