基因治疗产品相同性判定，业界要求更多澄清

基因治疗产品开发人员正在寻求美国 FDA 的更多解释，以明确何时出于授予孤儿药认定或专营权的目的，可以将同一类别的病毒载体认为足够不同。

此外，利益相关者希望 FDA 更好地定义细微差异的类型并提供示例，这些细微差异和其它特征会影响 FDA 在孤儿药法规下对“相同性”的确定，并希望 FDA 在认定基因治疗产品方面获得了更多经验的时候能够分享其经验教训。

在 1 月份发布的《根据孤儿药法规解释基因治疗产品的相同性》指南草案中，FDA 表示，如果两个基因治疗产品具有相同的用途或适应症，将把某些关键特征（例如转基因和载体）视为在确定出于孤儿药身份和专营权目的认定方面的“主要分子结构特征”。【FDA 一天内发布七份基因疗法指南 2020/01/31】

如果两个基因治疗产品表达不同的转基因和/或使用来自不同病毒类别的载体，FDA 通常打算将其视为不同的药。但是，FDA 将根据具体情况来确定来自同一病毒类别的两种载体（例如，腺相关病毒2（AAV2）与腺相关病毒5（AAV5））相同还是不同。为防止产品之间的琐碎变化带来的不必要的专营权奖励，FDA 表示不会仅仅基于两个基因治疗产品的转基因和/或载体之间的“微小差异”就将两种基因治疗产品视为不同的药。

如果两个基因治疗产品表达相同的转基因并使用相同的载体，则对于这两个是否为相同药物的确定也可能取决于种产品的其它对治疗效果有帮助的特征，包括调控元件，或用于基因修饰的细胞，可能包括所转导的细胞类型。

来自同一病毒类别的两种载体
在对指南草案的反馈意见中，申办人对于 FDA 建议的逐案确定来自同一病毒类别的两种载体的相同性这一模棱两可的做法表示关注。”BioMarin 公司表示，“我们赞赏 FDA 打算根据具体案例确定来自同一病毒类别的两种载体（例如，AAV2 与 AAV5）是相同还是不同。考虑到使用基于 AAV 载体的基因治疗产品的巨大发展，进一步阐明 FDA 关于在确定同一病毒类别中的载体相同或不同时可能考虑的因素的思考将是有帮助的。”
辉瑞公司则建议将来自同一病毒类别的两种血清型（例如 AAV2 和 AAV5）视为不同。辉瑞表示，“这种差异是得到科学支持的。进化差异被细小病毒系统发育分类所捕获，并且已知会影响生物学特性，例如免疫原性、嗜性和传染性。”
同样，Regeneron 公司要求 FDA 将来自同一病毒类别但具有不同血清型的两种载体确定为足以将两种基因治疗产品归类为不同的产品。公司表示，不同的 AAV 血清型可能会在组织嗜性、转基因表达和免疫原性方面表现出差异，这是可能会严重影响产品安全性和有效性的重要特征。“因此，我们建议将来自不同同种型的基因治疗产品归类为不同的产品。一种根据具体案例进行确定的方法将导致不确定性、争论和潜在争议，这将阻碍某些类型基因治疗产品开发的创新。”
许多评论者敦促 FDA 澄清转基因和载体中哪些可能构成“微小差异”，并提供具体实例。同样，业界敦促 FDA 澄清基因治疗产品的“其它特征”的含义并提供示例，例如哪些“调控元件”可能是相关的并被用于确定相同性。CSL Behring 要求 FDA 将递送系统和制造技术作为“其它特征”纳入确定相同性的差异性因素中。BioMarin 要求 FDA 提供信息类型的示例，例如，研发数据或非临床数据，“这将有助于 FDA 确定其它特征（例如，作为不同启动子的调控元件）是否可以有助于治疗效果的确定，从而这些其它特征可以被认为是主要的分子结构特征。”
公开会议和经验分享
鉴于迄今为止在基因治疗领域进行孤儿药认定的经验有限，有几条反馈意见强调了 FDA 需要与申办人不断学习和共享信息。生物技术创新组织（BIO）表示，“围绕基因治疗产品的监管讨论以及当然还有科学仍在发展，并且可能尚无足够的信息来了解基因治疗产品可能有所区别的所有可能的情形。此外，目前尚无法或尚未测量到一些可能最终导致临床安全性和有效性差异显著的因素。因此，随着获得更多经验，我们强调了 FDA 更新和吸引利益相关者参与的重要性。”
BIO 建议 FDA 召开公开会议并发布讨论指南，以收集其他利益相关者的意见，并考虑将这些意见纳入问答指南草案中。讨论指南和问答指南草案应解决 FDA 在以下几个问题上的想法：
就基因治疗指南而言，FDA 认为什么构成“主要分子结构特征”？
当两个基因治疗产品表达相同的转基因并使用相同病毒类别的载体时，FDA 在“逐案”情况下会考虑哪些因素？
FDA 认为哪些将构成可能与其它基因治疗产品区分开的其它“调节元件”？
FDA 在确定相同性时将如何考虑其它因素？
再生医学联盟（ARM）表示，一旦 FDA 认为有足够的经验，就应该作为为什么授予或不授予孤儿药认定或专营权的一般原则来分享其收集到的经验。ARM 表示，“根据 FDA 在判定相同性方面的经验，如果 FDA 可以提供相关性考虑因素的更多信息，将会很有帮助。例如，对不同类型基因治疗产品的独特考虑以在产品类型水平上提供更多清晰度。”
同样，国家罕见病组织也表示 , 随着科学发展和 FDA 经验的累积，应该就有助于或无助于相同性的其它特征分享其思考。NORD 表示，转基因和载体中“微小差异”的解释还需要更多指南 , 因为缺乏明确性可能会影响申办人如何制定其研发计划并影响投资和创新。“随着 FDA 获得更多知识和经验，对于 FDA 而言 , 至关重要的是要清楚地传达出构成细微差异的内容，如何得出的这一决定以及药物开发人员收集这些信息以最大程度地获得孤儿药法案提供的激励措施的过程。”
作者：识林-蓝杉

       文章来源：识林

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