分析方法的风险管理

分析方法在方法开发、方法验证、方法转移、日常检测等不同阶段，可能会遇到操作人员、样品性质、设备与耗材、环境条件、利益相关方需求、法规与注册要求等情况的变化，这些变化都可能对输出结果或方法本身带来不确定的影响，因此分析方法应当在方法开发期间全面评估其对风险的承受力。

分析方法风险的来源不仅仅是技术领域，还有其他多个方面，如需求管理、沟通方面等。下表为分析方法的风险示例：

风险：不确定性对目标的影响；

风险管理：在风险方面，指导和控制组织的协调活动。

----《GB/T23964-2013风险管理术语》

风险是对于特定目标的尚未发生、可能发生的正面或者负面的影响，对风险主要从可能性与影响程度两个方面进行评价；本文中论述的风险均为负面的风险。风险管理过程包括明确环境信息、风险评估、风险应对与监督与检查四个环节。

1、明确环境信息

明确环境信息主要包括外部环境、内部环境、确定风险准则三个方面。在进行方法开发时应当明确内外部环境，包括法规或者规范的要求、利益相关方（如QC实验室）的需求、设备与耗材供应商的产品更新计划、实验室设备状况与人员水平等；还应制定相应的风险准则，包括如何度量风险的可能性与影响程度，如何对风险进行分级，不同等级的风险应对如何应对，如何评价风险可以接受等。

2、风险评估

风险评估主要包括风险识别、风险分析、风险评价三个环节。

风险识别是发现、列举和描述风险要素的过程。风险识别是通过识别风险源、影响范围、事件及原因和潜在的后果等，生成一个全面的风险列表。分析方法开发阶段进行风险识别时应当让所有相关人员直接或间接参与，采用多种形式，如实验室应当将同类分析方法曾经发生的问题汇总作为风险识别的参考，可自行内部相关领域的资深人士，查阅相关文献，对利益相关方进行访谈，必要时可采用相关工具如鱼骨图、FMEA等。

风险分析是根据风险类型、获得的信息和风险评估结果的使用目的，对识别出的风险进行定性和定量的分析，为风险评价和风险应对提供支持。方法开发阶段的风险分析是指根据已确定的风险准则对已识别的风险的可能性与影响程度进行度量，对于技术方面的风险如溶液稳定性、样本量、仪器响应值的波动等，可以结合实验数据与统计学工具进行定量分析，其他来源的风险如利益相关方需求、仪器型号的变化等可进行定性分析。一般情况下方法开发时的风险分析首先采用定性分析，初步揭示风险等级与主要风险，随着研究的推进与对方法性能的理解的加深，再对风险进行具体的定性与定量分析。

风险评价是将风险分析的结果与组织的风险准则比较，或者在各种风险的分析结果之间进行比较，确定风险等级，以便做出风险应对的决策。

分析方法开发阶段的风险评估一般由方法开发执行人根据相关理论与经验进行判断，由于理论水平、经验、风险接受能力、利害相关等多方面因素的差异，不同执行人风险评估的结果各有不同，因此在进行风险评估时，执行人应当充分收集各方意见，咨询资深人士指导，对分析方法的风险进行全面系统的评估。

3、风险应对

风险应对是处理风险的过程，对于负面的风险一般有规避、减轻、转移、接受四种方式。在分析方法开发时对于已识别的全生命周期的风险，可基于对方法性能、样品性质及外部环境等多重约束，采用适当的应对措施。风险应对的措施见下图：

风险应对措施可能引起次生风险，对次生风险也需要进行评估、应对、监督与检查。风险应对措施可能影响到组织内其他领域的风险或影响到利益相关方，因此需评估这些影响，与利益相关方沟通。因此风险管理不是一次性的按部就班的行为，而是迭代交错的循环。如下图所示：

1）规避风险

在方法开发期间，如果拟定的方法参数风险较高，可以选择备选参数，但需系统评估采用备选参数的次生风险。例如杂质定量方法拟采用峰面积归一化法，但是灵敏度实验对供试品浓度提出了更高的要求，存在供试品溶液中主成分响应值超出线性范围的风险，可将杂质定量方法修改为自身对照法或主成分外标法。

2）减轻风险

在方法开发期间，需要采用适当的措施将已识别的高风险等级减轻至可接受的水平，对采取应对措施后的剩余风险进行系统的评估，确认处于可接受的水平。例如某片剂片重差异较大，给含量测定结果的误差带来了高风险，在此情况下，应当设计样本量，使检测结果的误差处于可接受的水平。可采用统计学的置信区间进行评价，最终的设计结果可以是“样本量为20片，含量测定检测结果在95%的置信水平上波动不超过2%”。