工艺验证风险，我们这么解读

合规性：需要知识作为支撑点
2004年的一篇文章，对GMP合规性进行了思考。这篇文章题为合规性——知识与法规相遇之处（Mindful Compliance: Where Knowledge and Regulations Meet）。

本文说明，对于GMP的未来，工业界和FDA有很多兴趣进行深入探讨，以重新评估老化的GMP和相关的指南，确保监管机构不会阻碍技术进步。

GMP合规性，不仅是程序上的问题，还需要需要知识体系作为支撑点：

[1]  工艺知识Process knowledge

[2]   质量系统知识Quality System Knowledge 

[3]  风险知识Risk Knowledge

案例分析
这是一个工艺验证的案例。一个混悬剂药企，对一个新产品进行了工艺验证，没有发现偏差。然而在商业生产中，出现了含量均匀性问题。

最后调查发现是传料管道中的物料问题。在商业生产中，当包装线发生较长时间的停机时，管道内的物料就会产生沉降问题，虽然这些物料在整批中比例相对较小，但依然造成了批次内含量不均一的问题。

这里的结论是：

虽然，生产商确实遵守其验证程序，来进行生产工艺的验证。但是，会思考的合规性，是需要识别和控制风险的。

思考问题：这个案例中，哪些工艺风险点没有评估好？
学友解读
[1]  风险评估欠缺之处：

传料管道是将物料从制备罐向包装线传输的一段管道，是没有搅拌存在的。该案例中，验证只是考虑主设备，没考虑到传料管道，至少没有考虑最差情形下，传料管道里面的物料处于静止不动的状态下，有什么风险存在的问题。

[2]  产能生风险的可能原因：

混悬剂产品的剂型决定了存在沉降风险的存在。虽然每种产品的特点都不一样，需要具体问题具体分析，不过在研究过程，应该对产品的特点或者风险点有个基本认识，才有利于设计下一步的中试和工艺验证。大生产的远比研发阶段的复杂多了。中试和工艺验证的验证方案，一般是研发人员和药厂车间的技术人员一起制定。出现问题，说明某一方面研究是不透彻的。

[3]  风险缓解措施：

培训和细化操作程序（如包装停机时间要求），可以在一定程度上减少管道内物料沉降风险。但是真正解决问题，可能要从工艺设计的角度看，例如可以考虑在灌装前，增加回流步骤。比如，滤芯前设置一个支管回流到配液罐，在过滤前先开启回流阀门，回流15min，关闭回流，过滤，避免管道残留水或其他问题影响浓度。这样可以从设计角度，从根源上避免管道物料分层的风险。

延伸阅读：监管机构对工艺验证的最新考虑
FDA（美国食品和药物管理局）和EMA（欧洲药品管理局）是全球主流的监管机构。FDA提议进行三阶段工艺验证，EMA建议执行强化型工艺验证（enhanced process validation），这与FDA的三阶段工艺验证类似。

传统上，仅进行三批工艺验证，现在FDA和EMA都认为其不能完全确认工艺的一致性。为了验证工艺的一致性和产品质量，应该以科学和基于风险的评估为基础，以选择用于工艺验证的批数。在进行工艺验证之前，应充分了解产品要求，并且应根据产品要求开发工艺。在开发工艺之后，在进行商业化之前应充分了解该工艺。

在工艺开发阶段，“质量设计(QbD)”的原则，对于理解工艺非常有帮助。由于稳健的工艺是药品生产的基础，因此每个生产商都应全面验证其生产工艺，减少上市后生产工艺中的变更。

另外一方面，即使在将药品主文件（DMF）提交给监管机构之后，生产商仍会由于规模问题和某些质量问题，而要求对工艺进行更改。因此，监管机构正在接受一种设计空间概念，其中设计空间内的更改无需视为更改，也无需事先批准。

       文章来源：蒲公英

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