清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护 ​

1.清洁验证方案

参照物质或最难清洁物质、最难清洁部位和取样部位，如何制订验证的合格标准即最大允许残留清洁验证方案必须符合一般验证方案的共性要求。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么手段能准确地定量残留量，这包括取样方法和检测方法的开发和验证。

1.1 参照物质与最难清洁物质

一般药品都由活性成分和辅料组成。对于复方制剂，含有多个活性成分。所有这些物质的残留物都是必须除去的。在清洁验证中是否需要为所有残留物都制定限度标准一一检测呢？这是不切实际且没有必要的。在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。通常相对于辅料，人们更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。因此活性成分的残留限度必须作为验证合格的标准之一。如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。以复方18氨基酸注射液为例，它有18种氨基酸，均为活性成分。其中最难溶解的为胱氨酸，仅微溶于热水，因此可将其作为最难清洁物质。这样一来，清洁验证就找到了残留的“参照物”而不用考虑其他易溶解组分。

1.2 最难清洁部位和取样点

取样点应包括各类最难清洁的部位，及各种材质的全面考虑。

1.3 清洁验证方案

清洁验证方案可用多种格式，其共同要求要素包括如下内容：

① 目的  明确待验证的设备和清洁方法。

② 清洁规程 待验证的清洁方法的SOP即清洁规程应当在验证开始前确定下来，在验证方案中列出清洁规程以表明清洁规程已经制定。

③ 验证人员  列出参加验证人员的名单，说明参加者所属的部门和各自的职责，对相关操作人员的培训要求。

④ 确定参照物和限度标准  在本部分应详细阐述确定参照物的依据，确定限度标准的计算过程和结果。一般可将相关设备列表，计算总表面积，特殊表面面积；将相关产品列表，列入主要活性成分及其相关物理化学性质，MTDD值等，确定参照物质，计算限度标准。

⑤ 检验方法学  本部分应说明取样方法、工具、溶剂，主要检验仪器，取样方法和检验方法的验证情况等。

⑥ 取样要求  用示意图、文字等指明取样点的具体位置和取样计划，明确规定何时、何地、取多少样品，如何给各样品标记。这部分的内容对方案的实施和保证验证结果的客观性是至关重要的。

⑦ 可靠性判断标准  在本部分应规定为证明待验证清洁规程的可靠性，验证试验须重复的次数，一般至少连续3次试验，所有数据都符合限度标准方可。

2.清洁验证状态的维护

2.1 日常监控

清洁验证完成后该清洁方法即生效，清洁方法即进入维护与再验证阶段，企业应当对清洁验证状态进行持续维护，保证清洁方法持续可靠。

在日常生产过程中对清洁方法进行监控的目的是进一步考察清洁程序的可靠性，对于手工清洗过程来说，监控尤其重要，因为其重现性很在程度上取决于人员的培训和操作人员的实际操作技能。

监控办法为在日常清洁时，定期进行抽样检测，确认清洁过程的有效性与操作的重现性。通过日常监控数据的回顾，以确定再验证的周期。

2.2 变更管理

当已经验证的设备、清洁程序有任何变更以及产品处方、增加新产品等可能导致清洁规程或设备的变更，应组织相关人员对变更情况进行评估，确定是否需要进行再验证，当发生下列情形之一时，须对清洁程序进行再验证。

① 清洁程序变化时

② 清洁剂变化时

③ 设备有重大变更时

④ 增加相对更难清洗的产品时

2.3 清洁方法的优化

在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。这就给清洁规程制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢？经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行难清洁验证的工作量过于庞大，更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为对照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个产品进行上述规程制定和验证工作。这是在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。

参照产品的选择原则如下：

① 将所有产品列表。

② 确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。

③ 对每个产品的评价项目打分。如将溶解度分为1/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/可溶/易溶。

④ 根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。

⑤ 计算各产品的最大允许残留限度。

⑥ 将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。

⑦ 如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。

⑧ 将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。

⑨ 将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。

表1 某设备生产产品统计表（已按溶解性排序）

产品名称	活性成分溶解性	适用的清洁剂	允许残留限度 μg/cm2
产品丙 产品甲 产品己 产品丁 产品乙 产品戊	1 1 1 2 3 4	1%NaOH热水溶液 95%乙醇 70%乙醇 热水 水 水	1.5 2.5 3 2.5 2 1

从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品，清洁剂1%NaOH热水溶液，允许残留限度定为1.5μg/cm2。产品甲、己用乙醇为清洁剂，可另算一类，应选择产品甲为代表产品，清洁剂为95%乙醇，允许残留限度定为2.5μg/cm2。

根据设备的情况、已确定的清洁剂和残留限度，设计清洗方法。在生产后依法清洗并验证。

清洁验证试验至少进行3次，每批生产后按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，取样并检验。重复上述过程3次，3次试验的结果均应符合预定标准。如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。如果有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计删除。否则应判验证失败。不得采用重新取样再化验直至合格（Testing until clean）的做法。验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的线索修改清洁规程，随后开展新一轮的验证。

       文章来源：GMP办公室

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