13道清洁验证经典问答

问1：取样方法采用淋洗水和擦拭，还是只用淋洗水？擦拭如果不做，验证时怎么做？擦拭取样方法开发实验是否要做？包括取样位置

答1：如果可以采取擦拭法和林洗法，必须都使用。不能只用一种。

只有特殊情况，例如：狭长的很长距离的管道，不容易擦拭，才可以进行林洗法。回收率一般都需要考虑。取样位置，一般选择代表性位置，也就是最难清洁位置；每种设备都不同。

问2：多糖发酵和多糖纯化过程会经过多个罐子以及设备，计算直接接触面积时，要把总面积加起来计算？这样算的结果是导致最终限度特别低，难达到

答2：如果是针对不同产品进行交叉污染的评估，凡是两个产品共同使用的设备，都需要考虑。不管设备多少，都需要考虑进来。

问3：同一产品的不同工序是否可以设置不同的清洁标准？例如发酵和下游纯化？各个阶段的标准如何来定？

答3：在不影响MACO总数据的情况下，不同阶段设备可以设置不同的清洁标准。设定思路就是，这个较高的标准数据，所影响面积较小，而且对后续批次产品的质量影响较小。

在原料药或者生物制品原液生产工艺中，由于路线很长，可以分段设置。这样做的考虑是，后面有更多纯化工序，可以将较高污染的风险屏蔽掉。

问4：关于CHT的验证是否可以采取清洁确认的方式，对于3个不同的品种分别在第三批CV时进行CHT确认，收集3个品种的的数据来确认最终CHT的结果。

答4：CV的对象不是品种，是清洁工艺=清洁规程=清洁方法。

如果你们车间产品组合是三个产品，而这三个产品共用一个清洁工艺，只需要针对这一种清洁工艺进行CEHT考虑。

进行CEHT时，一般不需要进行三次，只需要在最后一次批次时，进行考察即可。

问5：请问取样后的再次清洁是否可以使用不同的清洁程序，如果使用不同的清洁程序此程序是否需要再验证？

答5：取样后的再次清洁，应该尽量选择和主体清洁工艺类似的工艺。不然会产生额外的风险。

此类程序是为了屏蔽取样造成的风险，不是例行操作的常规做法，因此不需要验证。

问6：DEHT和CEHT是否需要验证，如何做?

答6：:DEHT需要在清洁验证中纳入，是清洁验证的一项任务。需要在每次清洁之前，故意设置这样的操作。这是worst case的常规例子。

CEHT需要在清洁验证中纳入，是清洁验证的一项任务。需要在最后一个批次清洁之后，设置考察方案持续考察。

问7：如果列为清洁验证目标物的产品在存在降解情况，是否需要将降解的产物也纳入到生产线的目标物的计算中，如果缺少相应的毒理数据呢

答7：如果API容易降解，而且降解物具有毒性，需要把降解物作为清洁测试目标。如果缺乏毒理数据，而且这个降解物也不属于法定标准中有关物质的测试对象。可以暂时采用TCO-电导率测试项目。

问8：生物制品清洁方法验证的时候，在每批产品生产后进行日常清洁，换更好产品时日常清洁后增加碱洗程序，这两种清洁方法验证时是否选择最难清洁的产品生产后首先日常清洁方法后取样检测，碱洗后再取样检测，两次取样结果都达到可接受标准，重复三次吗？

答8：根据你的描述，这是两个清洁工艺，分别是A和B（其中，B是于A+）。

我认为应该针对这两种清洁工艺，分别验证。

问9：针对一些小的容器具例如陶瓷泵、针头、分配器等，用棉签擦拭法取样时，需要对每一类器具都进行取样吗    还是只对一个器具取样就可以？

答9：对于不适合擦拭的小部件，可以集中在一起进行萃取。然后取萃取液体，也可以看做淋洗液取样方法。

问10：一条生产线中有以上两种情况同时存在，选择代表产品时难度太大，有什么好的建议。

答10：如果各项技术指标高度接近，不好选择。就选择常年生产品种作为验证品种。

问11：本次验证将分别计算：最低日治疗剂量的1/1000残留限度、活性成分残留的10ppm、半数致死量（LD50）三种方法计算残留标准，选取最严格的（数值小）标准作为清洁验证合格的标准。想问下老师，我公司半数致死量（LD50）的计算公式对吗？

答11：如果是制剂产品，不允许直接采用LD50来计算清洁验证限度。如果是原料药，可以。

至于这个公司是否正确，建议贵公司和PDA-TR29上面的公式对比，核实是否正确。

问12：我们的限度选择是按日治疗量的千分之一、10ppm、基于毒理物质计算量三种中最低的，这种方式对吗？安全因子目前都是1000，有必要选2000吗？

答12：这种逻辑正确。SF选择1000，还是2000，目前看都可以。

问13：基于LD50的清洁残留限度计算方法及公式是？

答13：请参考PDA TR-29的公式计算。或者参考APIC指南公式来计算。

网上有电子版可以查询。再次提醒，只有API企业可以选择直接选择LD50作为清洁验证限度计算起点。

       文章来源：允咨GMP制药技术

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