FDA 指南草案阐明如何执行与抑酸剂的药物相互作用研究

美国 FDA 于 11 月 30 日发布指南草案《胃部 pH 依赖性药物与抑酸剂的相互作用评估》“Evaluation of Gastric pH-Dependent Drug Interactions With Acid-Reducing Agents: Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications”行业指南草案，介绍了 FDA 对于这类药物相互作用研究设计、数据分析及临床意义的相关建议。

诸如质子泵抑制剂和组胺 H2 受体拮抗剂这类的药物称为抑酸剂（ARA），被广泛使用，并且许多药物无需处方即可购买。抑酸剂对胃液 pH 的升高会影响口服药物的溶解度和溶出特性。药物与 ARA 同时给药可能会改变药物的生物利用度，从而可能弱碱药物疗效下降或弱酸药物不良反应增加。因此，药物与 ARA 同时给药的临床显著药物相互作用（DDI）风险增加。

FDA 指出，重要的是在药物开发的早期评估研究用药物对胃 pH 值变化介导的 DDI（称为 pH 依赖性 DDI）的敏感性，在需要时通过临床研究表征 DDI 作用，并在药品标签上传达相关发现。

指南不涵盖 ARA 的其它 DDI 机制，例如，由于弱酸药物形成螯合物（例如，氢氧化铝或氢氧化镁、碳酸钙）而导致的吸收减少以及由于尿液碱化（例如，碳酸氢钠）而导致某些药物的肾脏消除减少。

指南描述了 FDA 关于以下方面的建议：

1. 何时需要开展与 ARA 共同给药的临床 DDI 研究；
2. 临床 DDI 研究的设计；
3. 如何解释 研究结果；
4. 在药品标签中传达发现。

当药物在开发中时，尤其是如果适应症人群可能正在服用 ARA，对于速释弱碱和弱酸性药物应考虑使用 ARA 进行临床 DDI 研究。

对于弱碱性速释药物，FDA 提供了一种算法，用于评估弱碱药物的临床 DDI 风险，该算法考虑了胃环境 pH 范围内的 pH 依赖的溶解度，以及不同介质条件下的药物溶解性和溶出度概况。评估应包括溶解度以及在溶出度测试中使用的配方和剂量。对于打算与食物一起服用的药物，还应考虑餐后状态的 pH 值，“体外测试结果可能无法预测餐后条件下 pH 介导的 DDI。”

对弱碱性速释药物评估ARA临床DDI风险的框架

对于弱酸性速释药物，FDA 表示，经验有限，但指南指出，弱酸药物的 pH 依赖 DDI“一般不大”，因此研究用药物的安全性概况将决定是否需要进行体内研究。

如果缓释时间机制对 pH 敏感，缓释和迟释产品也可能与 ARA 有 DDI。同样，这里的数据“非常有限”，因此 FDA 鼓励申办人联系相应审评部门以帮助确定是否需要进行 DDI 研究。

对于临床 DDI 研究，仅对健康受试者进行研究通常就足够了，除非会对健康受试者产生不必要的风险，例如，细胞毒性药物。交叉设计是首选，但平行设计可能对半衰期长的药物有意义。研究用药物单剂量给药通常就足够了。

选择 ARA 和设计研究时，应考虑单个 ARA 的药效学特征。FDA 在指南中给出了每种 ARA 要考虑的细节。FDA 指出，“为表征最差情况，申办人应选择最大推荐剂量的 ARA。”同样，研究用药物也应使用其用于治疗目的的最大剂量。

应定时进行药代动力学采样，以获取单独或与 ARA 一起给药的研究用药物的所有药代动力学特征。如果该药物具有影响疗效或安全性的活性代谢产物，则这些代谢产物也应进行药代动力学分析。

指南还提供了替代方法，例如群体药代动力学分析和基于生理学的药代动力学模拟。临床 DDI 结果通常可以外推到同一类别中的其它 DDI , 除非 ARA 和研究用药物之间没有与胃 pH 相关的 DDI。指南中表示，“质子泵抑制剂由于对胃 pH 具有长期影响，因此代表了 pH 依赖性 DDI 的最差情况。因此 , 一项针对质子泵抑制剂的专门研究的阴性结果表明，研究用药物缺乏 pH 依赖的 DDI。”

当基于质子泵抑制剂的研究显示药物暴露在临床上有显著变化时 , 指南介绍了有关 ARA 各个类别的标签选项。FDA 使用一个流程图阐明了各种标签选项，或者是对单独类别的 ARA 进行进一步研究的替代方法。

对弱碱性速释药物外推临床DDI研究结果以及标签推断

作者：识林-蓝杉

       文章来源：识林

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