如何做好QC实验室

1.介绍 
药物质量控制实验室在药物生产和控制起着非常重要的作用。质量控制实验室以及药物的测试是CGMP法规（21CFR211）的重要组成部分。对散装原料药也是如此。

本指南对其他的检查资料包括其他国家的药品管理机构的检查指南文件是一个补充。比如，达标程序7346.832要求预先批准NDA/ANDA的检查，他包括生产指定NDA/ANDA产品的指令，审计检查衡量对申请文件和CGMP的要求的依从。这包括药品检验实验室用于在线和最终产品的测试。

2．目的
在检查前就应该制定明确的目的。实验室检查可能绝限于指定的内容或者可能包含对实验室是否符合GMP要求进行全面的评价。作为法律规定的检查义务，至少每两年对质量控制实验室进行一次全面评估。
检查通常包括以下内容：
--生产新产品的详细的检查方法；
--对实验室GMP依从性的全面评估；
--实验室操作的详细内容
 
3．准备检查
FDA的检查指南采用小组检查方法，并且包括实验室检查。我们努力完成均匀、连贯的实验室检查，在这种情况下，我们希望用我们的具有专门知识的经验丰富的实验室分析家对实验室这种复杂、高技术和专用的测试仪器、规程和数据处理进行检查。
 
地区管理者最终决定委派检查人员。然而，当需要完成一个有意义的附加检查时，我们希望调查人员、分析人员以及其他的检查组人员建议管理。 
  
参与预批准检查的检查组成员必须解读并熟悉7346.832预先批准/调查达标程序。相关的NDA和ANDA部分内容在检查前就应该审核，但是如果不能从其他地方得到申请，那么就必须采用企业的申请复印件审核。

如果可能，检查组成员应该预先对检查方法进行讨论，确定检查人员的角色，并确立完成检查的目标。在检查前也应该预先建立所有的检查过程报告的责任人。包括准备FDDE483警告信。

CDER可能会签发一个缺陷信，列出问题，并要求资助人在申请NDA/ANDA以及补充材料之前必须纠正。检查组希望能在地区办公室审核这样的包含缺陷信的文件，而且他们希望工厂允许使用这封信。检查组通过对答复信的评价确信数据是精确的、可信的。检查完后，即使没有对缺陷信进行答复或认为答复信不充足。
 
4．检查方法
A．概要
除了采用药物CGMP的普通方法之外，对实验室的检查还要求在操作过程中进行观察，并随原始的实验数据进行评价，检查是否符合CGMP要求以及在申请或DMF中明确提出承诺。当对实验室进行全面的检查过程中，会对实验操作的所有方面进行评价。

实验记录和日记代表了重要的信息来源，通过它可以对工作人员的技术能力以及全部的质量控制程序进行全面的审核。SOPs应当是完整的，实验室的操作应当符合书写的规程。要求标准和分析规程简洁明了，而且应与申请承诺相符。

通过对实验得到的初步数据、试验规程和方法、实验设备（包括维护和校验）和验证方法数据进行评价，确定实验室的操作质量和能力符合CGMP法规。

通过检查色谱和光谱寻求杂质、技术差或缺乏校验仪器的证据。

大部分工厂采用系统提供实验失败原因的调查。常规记录采用几种记录方法。要求浏览对不合格产品的分析结果以及审核产品的复检、拒收和重新加工记录。当产品不合格时，对该批产品的放行决定并以及何人决定放行进行评价。

B．预批准
与生产处方、原料药、产品标准、产品分析以及其他有关的文件，在总部进行工艺审核时进行检查。然而，这些审核和评价取决于生产产品的数据的精确度与可靠性。

预批准检查用于确定提交的申请中的数据是否精确和可靠，以及是否按照申请所列的程序进行操作。此外，他们意图确定工厂（包括质量控制实验室）是否符合GMP法规。

药物申请的分析部分通常包括测试结果和获得的方法。主办人不必要填写所有的数据，因为有些内容是多余的，如果这样做会导致申请的内容过于庞大。主办人 有意或无意地选择和报告那些数据，以显示药物是安全有效的，应该被批准。检查组应确定提供的不合格产品报告数据是否有效或科学的理由。

总部和现场同样对车间和现场进行全面审核。当涉及到标准以及与标准相关的问题时候，由经验丰富的调查人员和分析人员同化学家（）联系审核。

检查过程中将分析的结果与其他批的分析结果进行对比，对申请列出的检验规程以及设备进行检查，验证是否与实际使用的相同，以及对检验方法进行评价，并记录实际与申请使用的不同使用规程和设备。分析员希望对产品（生物产品和临床产品）测试得到的实验数据进行评价并与申请中填写的数据进行对比。

5．不合格的实验结果（OOS）
对公司不合格测试结果进行调查的系统的评价。调查代表了一个关键的问题，即决定产品是否放行或拒绝以及复检和重新取样的依据。

在最近的法庭判决中，法官引用了一个OOS实验结果，而没有使用“不合格产品” 条款，这在FDA的调查员和检验员经常使用。他们裁定OOS结果和由于调查失败和超限值引起的实验误差是一样的。法庭提供了使用超限值的外在局限性，而且他们随后对文件的部分内容进行讨论，或者可以采用复检解决问题。法庭依据采用随后的部分内容文件的复检进行裁决，这不是一个不合格产品。OOS结果分成3个类型：
--实验误差
--与工艺无关的操作误差
--与工艺相关的或生产相关的误差

A．实验误差
实验误差发生在检验员未按照分析方法、使用不正确的标准和（或）数据计算错误时发生错误。实验误差通过对引起OOS的失败调查进行确定。一旦对OOS结果的情况被确定下来，就可以把它归入上述3个类别。在调查中对目标的询问会有所变化。

B．试验调查
分析误差或错误的准确原因很难明确决定，而且期望将分析员的误差总是能被确定或记录是不现实的。然而，试验调查不只包括复检，确信有能力确定影响复检规程的原因，最初的OOS的结果不需要进行调查询问。

公司的检验员应依从书写的规程，分析完成后对每步进行检查。我们希望实验数据被直接写入记录，应避免使用便条纸以及散页记录纸。这些常规测量应提高准确度与数据的完整性。

对不合格产品调查的实验操作规程进行审核和评价，按照明确的规程对单个或多个OOS结果进行调查，对单个的OOS结果进行调查应遵循以下步骤，而且在调查前必须对样品进行复检：
※.本批检验员应向检查员报告OOS结果；
※.检验员和检查员按照下面的内容进行正式的试验调查：
1．讨论测试步骤；
2．讨论计算；
3．检查仪器；
4．对包含OOS结果的记录进行审核。

如果调查结果是一些不确定的原因，那么表明初始的OOS调查是无效的，是一个超限测试，不能就此进行决定。然而，在进行此类测试时必须进行明确的限制。
1．企业不能据此进行拒收；
2．只在明确的情况下使用USP标准；
3．超限值不能用于化学测试结果，最初的OOS测试后，进行的复检合格。对数据的统计评价得出产生OOS测试误差的原因，在这种情况下，法庭裁定使用超限值是不合适的。
4．采用超限值测试对诸如含量均匀度以及溶解性进行数理统计是永远不合适的， 确定企业是否使用了超限值以及是否对SOP进行评价。

确定对多个OOS结果进行全范围的讯查。这些询查对象包括对质量控制和质量保证的人员，此外通过对实验操作人员询查确定准确的步骤或非工艺相关的误差。
当试验调查无法确定时（误差原因未确定），企业：
1．不能通过2次复检与OOS结果进行平均后据此放行。
 2．化学测试中不能使用超限值
 3．不能通过重新取样设想误差是由取样和准备引起的。
 4．复检时采用相同的样品检验，复检被认为是适当的，不能采用不同的复检记录表格（参见其他标准）。

C．正式调查
正式调查超出实验室范围时，必须采用大纲对正确行动的注意事项进行详细说明。企业必须：
1．陈述调查的原因；
2．提出有可能引起问题的工艺顺序的总的说明；
3．为了挽救产品和防止发生相似的错误，必要的正确的行动纲领；
4．列出可能影响的其他批或产品，调查的结果，以及任何正确的行动，特别是：
※检查由临时工或机器生产的其他批次的产品；
※检查采用不确定的工艺或操作生产的其他批次的产品；
5．附加测试后质量控制人员对返工原料进行调查和批准，并保留所有产品以及质量控制人员的注释和签名。

D：调查文件
分析人员的错误，如未发觉计算错误，应通过证据予以说明。调查和结论必须通过记录保存，并列举调查的每一个步骤。评价、结论以及整改行动应当保留在调查中或者不合格报告中，而且归入中心档案。

E．调查的期限
所有的不合格调查必须在问题发生的20个商业工作日内进行，调查结果记录或写入（不合格）调查报告。
6．不合格产品
当实验误差被归档后，OOS试验结果可以解决（使无效）。然而，由操作人员失误、试验设备故障或生产工艺引起的工艺或非工艺的误差基本上是不充足的，如不适当的混合时间以及不合格产品。
   按照上述第5部分的指南对调查结果进行检查，并对放行、复检和重新加工产品的决定进行评价。

7. RETESTING
7．复检
对企业的复检SOP进行评价，以检查是否符合科学的理由和适当的步骤。在最近的一次法庭上有一个非常重要的裁决，决定在复检程序中设置第四步骤。地区法院的裁决提供了一个很好的指南，用于评价药物实验室的一些方面，但是不能被当作是法律、法规或法律先例。法院裁定企业应当预先确定测试方法，而且应当考虑哪些测试结果和产品应当被评价。如果结果不满意，产品应当被拒绝。    此外，企业应当考虑产品全部记录内容的所有复检结果，包括产品的历史，法庭命令对最初含量均匀度不合格的产品和不能解释测试结果无效的产品以及产品、测试方法和在线测试结果发现有含量均匀度不合格历史的产品进行召回。不能轻视含量均匀度合格而含量测试结果不合格。

企业判定不能解释的OOS结果是无效的或产品是不可接受的是一种科学的判断，在作出此种判断之前，需要经过多次复检。复检的目的是分离OOS结果，但是复检不能无限进行下去。

在工艺相关和非工艺相关误差的情况下，复检并不可信。因为最初的测试是真实的，在这样的环境中单独进行附加测试不能表示产品的质量。法庭承认可能在发现工艺或非工艺误差前就已经进行过复检。一旦确定存在工艺或非工艺的误差，为了使产品合格进行的附加复检就不可信，

比如，均匀度测试用于测试在混合或压片过程中的可变性，在这样一个情况下，合格和不合格的结果

再不合格调查正在进行中以及不合格调查结果确定可以进行复检，那么出现OOS结果后进行复检是适当的。但有文件记录检验员的差错或者审核检验员的工作是非确定性的，那么进行复检是可以的。但是如果知道或无可置疑是由于工艺或非工艺引起的差错，是不可以进行复检的。

法庭对复检裁决如下：
※应采用相同样品复检，而不能采用不同样品；
※第一次剩余的一部分作为的相同样品的二次取样部分，可从中取出进行复检；

可以预先采用大批量的一部分作为一个大样品手机后用于实验室检验。

8．重新取样
企业不能依赖重新取样。重新取样并检验成功后，不能使最初的OOS结果无效,法院裁定企业必须将这批产品召回。不合格调查证实最初的样品不具有代表性或者不正确的制备，对测试不合格的产品复检后可以放行。
对重新取样是否符合指南要求进行评价。

9．分析结果平均值
产品的结果全部化验出来后，如果认为有理由以及有效可以采用平均的方法计算，但是通常应避免采用这种方法。法庭裁定企业应该对测定含量均匀度采用测试结果平均值的产品找回。因为平均值隐含单个测试结果的可变性。如果测试结果是采用一个OOS值和单个的合格值平均后符合标准规定，这种现象很让人头痛。这里，没有对单个的OOS值进行检查和解释就进行平均计算很容易使人误解而且不可以接受。

不能对含量均匀度和溶出度的测定值进行平均而得到合格值。

USP推荐在微生物比浊度测试和培养皿测试中采用平均值法。在这种情况下，对OOS值可以采用平均法计算，但是，如果OOS值是一个异常的超限值（微生物测试）这种情况不可以采用平均值法。

10．样品的混合和测试
在混合测试中实验室起着重大的作用，可以增加发现劣质批的可能性。这时不能放弃混合均匀度测试，这有利于最终产品的测试，因为最终产品测试比较局限。

       文章来源：CROU制药在线

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