药审中心在技术审评过程中不予批准的案例分析

【导读】按照现行《药品注册管理办法》和相关技术指导原则的要求，切实做到研究工作和申报资料的真实、规范、科学、系统。药品注册申请有下列情形之一的，不予批准：(1)药物临床试验申请的研究资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障受试者安全的；(2)申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；(3)申报资料不能证明药品安全性、有效性、质量可控性，或者经评估认为药品风险大于获益的；(4)申请人未能在规定时限内补充资料的；(5)申请人拒绝接受或者无正当理由未在规定时限内接受药品注册核查、检验的；(6)药品注册过程中认为申报资料不真实，申请人不能证明其真实性的；(7)药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的；(8)法律法规规定的不应当批准的其他情形。
申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。以下列举几个不予批准的项目，共大家学习交流。
案例一 阿德福韦酯软胶囊
审评意见：
本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。
本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。
本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。
综上，建议不批准。

案例二  注射用达卡巴嗪
审评意见：
本品有关物质检查色谱条件与粉针国家药品标准WS－10001－（HD－0946）－2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水－甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（40℃）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。
综上，建议不批准。

案例三 注射用甲磺酸加贝酯
审评意见
本品原料药国家药品标准WS1-(X-237)－2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂国家药品标准WS1-(X-323)－2004Z不进行有关物质检查。但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达1％－2％，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。经中心审评确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。
本品未对其他杂质进行研究和控制，建议不批准。

案例四 多西他赛注射液
审评意见：
本品有关物质检查色谱条件与同品种经严格验证的色谱条件不一致；同时，本品长期留样在25℃进行，且试验结果提示各项指标无明显变化，而多数同品种试验结果均显示本品对热不稳定，长期留样在2－8℃进行。因此需特别关注方法学研究结果是否可以证明方法的可行性。
申报资料显示，本品高温（60℃）条件下放置10天，含量下降13%，而有关物质由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）条件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有关物质由0.8%增至2.1%（增加1.3%），说明现有关物质检查方法可能无法检出本品存在的降解产物（尤其是高温条件下降解产物），现试验资料无法证明有关物质检查方法的可行性。
综上，建议不批准。

案例五  氢溴酸高乌甲素注射液
审评意见：
补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：
自制样品的单个杂质：2.3-2.6%，总杂质：7.4-7.5%；
本品原料单个杂质：2.8%，总杂质：6.9%；
上市样品1的单个杂质：3.7-3.9%，总杂质：9.6-10.0%；
上市样品2的单个杂质：7.0-7.0%，总杂质：10.5-10.8%；
本品稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%.
本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。
本品原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性，建议不予批准。

案例六  注射用阿魏酸钠
审评意见：
本品有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。会议讨论认为，光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价。
综上，建议不批准。

       文章来源：药研技术质量联盟

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