活性炭在注射剂生产中的作用及风险分析

活性炭在注射剂除热原中的应用

注射剂中热原的污染途径主要包括原辅料、生产设备及附属系统（如管道、滤器、容器、用具）、生产环境、操作人员、溶剂（注射用水等）、临床应用过程（如输液器、配伍药液）等[13]。

注射剂中除热原方法主要包括利用热原的可吸附性去除（如使用活性炭吸附药液中的热原）、利用热原的水溶性去除（如在线冲洗和在线灭菌相结合的方式去除生产设备热原）、利用热原不耐干热的特性去除（如干热灭菌去除生产用容器具热原）、利用热原可被强碱、强酸、氧化剂等破坏的特性去除（如采用强碱或强酸处理生产设备及附属系统）、利用热原大分子上含磷酸根与羧酸根的特性去除（如采用离子交换法除去药液中的热原）、利用热原分子量较大的特性去除（如超滤去除药液热原）等。

对于去除热原效果评价，美国药典与欧洲药典分别以细菌内毒素含量下降3个与4个对数为有效。张亚楠[14]进行了活性炭和切向流超滤系统去除注射剂中细菌内毒素的对比研究，结果表明使用活性炭去除细菌内毒素时，对药液中细菌内毒素的吸附率大于70%（活性炭不能完全吸附去除大剂量的细菌内毒素），使用切向流超滤系统可以使注射剂中细菌内毒素降低3个对数（0.1%），使用切向流超滤系统去除细菌内毒素效果更优。因此在注射剂制造工艺中采用活性炭除热原，应对制造工艺的风险进行合理评估，以确保最终产品中热原符合标准，保证药品临床的安全应用。

活性炭作为注射剂中常用的热原吸附剂，已应用多年，为提高注射剂质量发挥了重要的作用。同时也应看到，注射剂控制热原方式多种多样，进口注射剂品种基本不再使用活性炭，随着国内多数制药企业通过了新版GMP认证，药品质量保障水平有了明显提高，越来越多的企业可以通过控制原辅料、设备管道、生产环境等，来控制产品的热原水平，不再依赖活性炭的使用，从而降低了活性炭在注射剂生产中带来的风险。

活性炭对注射剂元素杂质的影响

活性炭原材料来源和生产工艺多样，导致其可能含有不同的元素杂质。部分元素杂质具有毒性，包括神经毒性和肾毒性等[15]，例如: 长期暴露于铅的环境中，可以导致小儿智力发育不良。除元素杂质自身带来的风险外，还可能对注射液的产品质量产生影响，如Fe3+、Zn2+等易促使含维生素C及酚羟基药物等的注射液氧化变色，Fe3+可能与葡萄糖灭菌时形成的葡萄糖酸结合成盐而析出。

虽然在ChP2015活性炭（供注射用）中规定了重金属（不得过百万分之三十），但2015年版中国药典重金属检查（采用硫代乙酰胺和硫化钠作用显色反应对重金属进行控制）未明确主要杂质种类（USP标准从USP38版开始删除了此项），对ICH Q3D中规定的所有元素杂质可能存在漏检[16]。活性炭的原料来源与生产工艺多样，仅仅依靠药典中的重金属检查，难以保证对活性炭中元素杂质的有效控制。

活性炭能够吸附药液中的杂质，但同时具有引入杂质的风险，在使用过程中，要结合药物性质，全面考虑风险收益比，慎重选择活性炭。

活性炭对注射剂不溶性微粒的影响

注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。不溶性微粒常见的来源有活性炭、滑石粉、橡皮屑、玻璃屑、碘化合物等[17]。

活性炭作为注射剂中不溶性微粒的潜在风险源，应引起重视。各国药典均未对活性炭颗粒大小进行规定，当活性炭粒度较小时，会增加不溶性微粒的引入风险。因此，在保证产品质量的同时，应尽量减少活性炭的使用，最大程度降低不溶性微粒带来的危害。

活性炭对注射剂主药含量的影响

活性炭对药物具有一定的吸附作用，特别对低剂量的药物含量影响较大。目前的通用做法是对于主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂，主要采用过量投料的方式补偿吸附的主药。此方法对活性炭用量和来源、产品批量等均具有一定要求，在生产中存在一定风险。因此，生产中应密切关注活性炭对主药吸附的影响，尽量降低由活性炭带来的风险。

结 语

活性炭作为注射剂中常用吸附剂，起到了相应的吸附热原作用。同时也应该看到，活性炭原材料与生产工艺的多样性、活化机理的不确定性、质量控制的局限性，以及由此而导致引入杂质和不溶性微粒的可能性，都会给活性炭在注射剂中的应用带来风险。企业应建立药品质量风险管理意识，从生产全过程控制产品质量，通过控制原辅料、设备管道、生产环境等微生物及热原水平，来满足对产品的质量控制要求。

严格控制原辅料的微生物及热原水平，严格执行新版GMP的各项规定，最大化减少活性炭在注射剂生产中引入的风险，是我国注射剂生产企业降低注射剂潜在风险、提高药品质量的合理选择，也是参与国际竞争的必由之路。

       文章来源：OurGMP

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