【经典问答】116道质量控制类经典问答！

OOS和OOT


Q 12：实验过程中发生OOS，调查的时候针对可能的原因进行一一确认，对于实验数据的批次你们一般是怎么定的呢? 是一个原因用一组数据排除还是要平行几组数据才能排除?

解答：
这是假设试验的内容，应根据假设的原因设计试验方式，一般按正常检验程序进行就可以。
理由：
N/A
参考：
MHRA：Out of Specification & Out of Trend Investigations
Q 11：OOS调查第一阶段已经确认了可归属原因后，安排复检，这里有规定要求一定是第二人复检吗？还是第一人也可以？哪条法规有明确吗？

解答：
中国GMP指南中指出，复检最好由另一名化验员进行检验，而且要求这名检验人员的检验经验不低于初始检验人员的经验；如果在第一阶段已经调查出可归属原因，不属于检验人员的原因，由第一个检验人员进行复检也是可以接受的。
理由：
已经明确根本原因，如果不是检验人员的原因，是可以原检验人员进行复检的，否则需要由第二个人复检。
参考：
中国药品GMP2010版指南：质量控制实验室与物料管理
Q 10：车间产生偏差导致实验室检测不合格，实验室是否需要启动OOS？
解答：
这主要看偏差的发生在哪，如果是实验室进行检验，结果不合格，则启动OOS，进行调查，实验室及取样没有问题，则延伸至车间生产调查，有可能引发生产偏差。
如果是车间偏差造成的已知的不合格结果，已明确根本原因，不启动OOS也是合理的，车间发起偏差，要求实验室进行检验，检验结果也不合格，这时可以作为车间的偏差关闭的依据。实验室则无需开展OOS调查。车间偏差流程按照规定走好即可。SOP流程里明确此种流程即可。
理由：
由于已经知道造成OOS的根本原因，所以无需进行调查是可以接受。
参考：
FDA：Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for 
Pharmaceutical Production        MHRA：Out of Specification & Out of Trend Investigations
Q 9：稳定性考察过程中确定哪些数据为OOT数据啊？比如某批次总杂质稳定性数据为0 3 6 9 12 24 36个月，总杂质依次为0.2%，0.5%，0.6%，0.7%，1.5%，1.7%，1.8%，限度为不超过2.0%。怎么确定那一个考察点异常？

解答：
可以采用回归控制图方法，时间点方法，斜率控制图法进行确定。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 8：如果停电了（暴雨天气，停一两天），稳定性实验箱怎么做评估，怎么写措施？

解答：
可以采用平均动力学温度（MKT）来评价产品储存过程中的温度波动，通过计算如果MKT值符合稳定实验的要求，就不会对稳定性实验造成影响，如果不符合要求，应采取延长实验时间或重新进行稳定性实验的措施。
另一方面应对稳定性试验箱安装不间断电源，或远传报警装置，出现问题能够及时通知到相关负责人，从而尽快采取应急措施进行处理。
理由：
N/A
参考：
USP<659>包装和储存条件
Q 7：USP<1235>“水系统中出现或反复出现特殊不良微生物”属于行动水平“事件上”，哪些属“特殊不良微生物”2.制剂要求控制的条件控制菌吗？哪些是常见的呢？3.常见菌如何判定与“不良微生物”不划等号？ 

解答：
1.这里所说的“特殊不良微生物”指的是一些不常见的菌落，这要根据本公司日常监测而确定。
2.制剂要求控制条件致病菌。常见菌应该根据本单位的检测要求，根据日常监测建立的细菌库而确定哪些是常见菌，水系统中一般单细胞较多。
3.不良微生物经常出现可能是水系统出现了问题，应该去检查你的系统，制定预防措施。
理由：
循环冷却水中危害最大的几种微生物以及它们的特征：
 细菌类：
1、 粘液异氧菌：它是生长最多的菌群，它们能够产生一种胶状、粘性的或黏泥状的、附着力很强的粘液层，常导致生物黏泥的形成。
2、 硫氧化菌：依靠水中的硫或硫化物氧化成硫酸索放出来的能量，维持其生命，危害极大。
3、 硝化菌：能将氨等氧化成亚硝酸盐或硝酸盐。
4、 铁细菌：依靠亚铁离子氧化成高铁离子所放出来的能量来维持生命，极容易使器壁产生点蚀孔。
5、 硫酸盐还原菌：厌氧菌类，它能将硫酸盐还原成硫化物，造成危害极大的点蚀。
参考：
N/A


Q 6：我们现在写CTD资料，发现以前的图谱有的被手动积分过，要补充资料吗？


解答：
需要补充材料，首先进行偏差调查，根据偏差调查的结果进行补充材料的准备和提交。
理由：
应调查手动积分是否经过了批准，评估手动积分是否合理，是否有由不合格改成了合格的嫌疑，如果手动积分不合规，应重新进行检测，如果手动积分合规，进行风险评估应该就可以了，如果当时没有对应的文件管理支持能否手动积分，应该制定一个风险评估报告，判断手动积分对检测结果的影响程度，根据现在的文件规定，进行评估手动积分是否合理。
中国GMP第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
参考：
中国GMP2010年版
 Q 5：亲和层析出现了异常峰，发现有裂峰，有可能什么原因？

解答：
1.亲和层析一般是不会出现问题的，出现这种情况可能是上样的载量和缓冲液的问题，如果载量低的话，样品的分离度有可能更高，会把蛋白和杂质分的更开；2.一般情况下，只有柱子干了或者压力太大才会出现裂峰。
理由：
N/A
参考：
   《亲和层析原理和方法技术手册》

Q 4:颗粒产品含量检测偏低，不得不提高胶囊装填重量，导致成品收率不够的偏差，根本原因是什么？


解答：
1.颗粒产品含量偏低的偏差，偏差发生的时机不对，应在颗粒检测后启动偏差。2.根本原因是颗粒产品检测含量偏低的原因（检测，原料等），另外应合理制定成品收率范围。
理由：
N/A
参考：
   N/A


Q 3:实验室微生物超标，是不是不能复测，要通过回顾实验过程去评估？

解答：
如无特殊原因或明显的操作错误，一般不以复检试验来判断结果的有效性。首先应进行OOS调查，若经过调查确认是由于取样原因或检验员在操作过程中造成的微生物超标，是可以进行复测的。
理由：
由于微生物实验的特殊性及不可重复性，对于超标准及超趋势结果，感染菌种的鉴定实验应首先进行，以确定感染菌种的有害程度。另外，如无特殊原因或明显的操作错误，一般不以复检试验来判断结果的有效性。
参考：
   中国GMP2010年版检查指南
Q 2:无菌制剂模拟灌装试验，30-35度环境下培养的过程中由于停电造成近24小时温度不符合要求，这种情况下延长孵化时间加写偏差能行吗？


解答：
启动偏差调查，评估MKT对培养结果的影响程度，对培养结果影响较大，应宣告本次实验失败，重新进行试验；如果对培养结果影响在允许范围内，可以延长孵化时间进行培养。
理由：
为避免类似情况发生，应为培养箱安装不间断电源；另一方面，安装在线报警系统，发现问题能够及时处理，采取必要的措施，比如转移到其他的培养箱中。
参考：
   N/A
Q 1:培养基模拟灌装因干预剔除的灌有培养基的模制瓶如何处理？


解答：
在培养基模拟灌装中干预的产品应做标记随生产线全压塞后在相同条件下进行培养。半压塞产品所有的取样都需要手工压塞，模拟正常操作，也需要同条件培养，并对培养过程进行记录。
理由：
N/A
参考：
   N/A




分析方法管理


Q 59：生产许可证增项需要做什么工作？

解答：
1、《药品生产许可证》变更生产地址、生产范围 
（1）药品生产企业资料变更申请表（申请人需要登录“北京市食品药品监督管理局企业服务平台”进行网上申报，填写并下载打印该表格）（原件1份）
 （2）药品生产许可证：提交药品生产许可证（正本、复印件1份，副本原件、复印件1份） 
（3）拟变更事项的基本情况说明（包括拟变更事项涉及的生产品种、剂型、设备、工艺及生产能力；拟变更事项的场地、周边环境、基础设施等条件说明以及投资规模等情况说明）（原件1份） 
（4）拟变更事项涉及的部门负责人的简历（原件1份）;拟变更事项涉及的部门负责人的学历（医药或相关专业大专以上）（复印件1份）或职称证书（复印件1份） 
（5）企业布局图（拟变更事项涉及的厂区周边环境和总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图，拟变更事项生产工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级），工艺设备平面布置图，空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图（无洁净要求的除外））（1份） 
（6）拟变更事项涉及主要生产品种的质量标准及依据（复印件1份）
 （7）拟变更事项涉及的生产剂型或品种的工艺流程图（并注明主要质量控制点与项目）（1份） 
（8）拟变更事项涉及的主要设备及系统验证概况说明（原件1份）;生产和检验仪器、仪表、衡器校验情况说明（原件1份）
（9）拟变更事项涉及的主要生产设备及检验仪器目录（原件1份） 
（10）拟变更事项涉及的生产管理、质量管理文件目录（原件1份）
 （11）申报材料真实性的自我保证声明，并对材料作出如有虚假承担法律责任的承诺（原件1份） 
（12）凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人：提交授权委托书（原件1份）。
补充：
以上为北京局的要求，具体情况可以看当地省市药监局的要求。
参考：
N/A
Q 58：OQ完成后建立相应的操作SOP，是指草案还是生效的SOP？

解答：
OQ之前可以是草案，在OQ过程中需要操作设备，可以同步检查草案的准确性。OQ之后，PQ之前，必须生效。PQ是确认已生效文件和工艺需求的匹配性。
理由：
N/A。
参考：
N/A
Q 57：未知杂质的耐用性是否考虑每个杂质的变化及杂质个数的变化？

解答：
杂质测试方法的耐用性考察时，可接受标准考虑应包括未知杂质的位置、数目和测得水平。
理由：
中国药典的药品质量标准分析方法验证指导原则中关于耐受性的规定：耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为所建立的方法用于日常检验提供依据。
参考：
中国药典2015年版《药品质量标准分析方法验证指导原则》
Q 56：外标法测定的时候，是对照品的响应值和零点的响应值做的曲线，然后算的样品的值吗？或者说标准曲线法对于外标法（一个对照品浓度）的优势在哪里？

解答：
标准曲线法测定的是一个范围，外标法测定的只是一个点，当你的测定样品的含量和标准品的含量基本一致时，多采用外标法，当你的样品含量与标准品含量有差距时建议采用标准曲线法，那样测出的结果更准确。标准曲线法的优点是绘制好标准工作曲线后测定工作就变得相当简单，可直接通过标准曲线计算出结果。
完善后：
标准曲线法测定的是一个范围，外标法测定的只是一个点，当你的测定样品的含量和标准品的含量基本一致时，多采用外标法，当你的样品含量与标准品含量有差距时建议采用标准曲线法，那样测出的结果更准确。标准曲线法的优点是绘制好标准工作曲线后测定工作就变得相当简单，可直接通过标准曲线计算出结果。
参考：
N/A
Q 55：TSA培养基做适用性检查时，用不用做上生孢梭菌？

解答：
应根据培养基的使用情况进行相应的适用性检查，一般在TSA只用于限度检查不用做，用于日常环境监测，也不用做。但是如果用于压缩氮气检查，就需要做了，一般不会分这么具体，因此按照涉及最多的方面进行。
理由：
在配制完培养基后可能不知道培养基要用于哪个方面的检测，因此在进行适用性检查时按最多的菌做。
参考：
N/A
Q 54：外标法测定的时候，是对照品的响应值和零点的响应值做的曲线，然后算的样品的值吗？或者说标准曲线法对于外标法（一个对照品浓度）的优势在哪里？

解答：
标准曲线法测定的是一个范围，外标法测定的只是一个点，当你的测定样品的含量和标准品的含量基本一致时，多采用外标法，当你的样品含量与标准品含量有差距时建议采用标准曲线法，那样测出的结果更准确。标准曲线法的优点是绘制好标准工作曲线后测定工作就变得相当简单，可直接通过标准曲线计算出结果。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 53：细菌内毒素检查：供试品阳性对照溶液制备，做2样，是否可以用一支工作标准品？

解答：
同时检测如果足够的情况下，可以使用一支工作标准品。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 52： 用紫外分光光度法测定药物含量时，对RSD有没有要求？我们用紫外检测含量，考察设备的混合均匀性，一共10个样品，想通过RSD来看设备混合是否均匀？

解答：
出发点不对，RSD是分析误差；这种情况下可以用统计学方法来考察有没有离群值；结果的可接受标准由设备性能需求决定，前提是仪器和方法能够提供可靠的数据，这个可靠由仪器和方法适当的确认决定。二者不同。在这些基础之上，测试结果的分析可以反馈设备的性能是否符合要求。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 51：对于小容量注射液，目前大部分采用色水捡漏法来检测包装密封性，那用什么方法来验证该方法能有效的检查密封性？  

解答：
可以采用真空衰减法或者高压放电法，可以参考USP1207。
理由：
N/A
参考：
USP：1207- PACKAGE INTEGRITY EVALUATION-STERILE PRODUCTS
Q 50：做稳定性实验，有关物质每个月的积分参数斜率，最小峰高这些是不是尽量一致？  

解答：
每一种产品的检验方法在进行了方法验证或确认后应该将检验方法的检验参数进行确定，可以在允许的条件下进行稍加调整，为了保证稳定性样品检验结果的可对比性，积分参数应该保持一致。
理由：
检验方法经过验证或确认后，检验方法的参数应进行确定并在检验规程中进行规定，不应随意更改，如果改变需要评估是否需要重新进行方法验证，并且需要经过批准。
参考：
中国GMP2010版指南
Q 49：消毒剂表面消毒效果在洁净室的现场验证怎么做？要在洁净室表面种菌吗？  

解答：
不考虑挑战实验，污染风险太大，一般采取消毒剂清洁前后取样检测微生物负荷的方法。
理由：
在洁净室表面种菌容易造成污染，不建议采用。
参考：
N/A
Q 48：杂质方法验证，如果杂质在产品中是未检出，做重复性或中间精密度时需要外加标准品么？  

解答：
需要采用标准加入法进行。
理由：
N/A
参考：
中国药典2020版分析方法验证指导原则
Q 47：有做过无水乙醇、异丙醇的微生物限度吗？求方法。
追问：用pH7.0氯化钠-蛋白胨稀释10倍后用薄膜过滤法检就可以了？不用加中和剂或者其他东西吧？

解答：
可以采用薄膜过滤法进行无水乙醇、异丙醇的微生物限度检测，不需要加中和剂，但是冲洗量和检验方法需要经过验证。 
理由：
对于自己开发的检验方法应经过验证。
参考：
中国GMP2010年版。
Q 46：液相的有关物质，面积归一化法，可以不做6针的系统适应性吗？

解答：
如果有关物质的检测方法和系统与含量检测一致，可以采用含量的系统适用性，如果不一致，由于有关物质主要是检测杂质分布和含量，因此需要进行分离度的检测，可以不用进行6针系统适用性，这要基于公司操作文件的具体规定和方法开发的结果决定。    
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 45：杂质，降解物质，残留溶剂可接受标准：低水平时，接收方测得值为转出方的±25%或接收方均值为转出方均值的±0.05%，这个是不表达5%的意思？

解答：
该标准规定了双方测定均值允许的差异：接收方测定的均值，应是转出方均值+-0.05%（即0.95-1.05）。相对于测定均值而言，也可以理解为允许5%的误差。 
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 44：分析方法验证系列：第十二节--分析方法转移概述：清洁验证（表面残留回收率）可接受标准：超过标准的加样样品结果应不符合要求，90%的低于标准的加样样品结果应符合要求，如何理解？



解答：
该要求考虑了如果加样浓度超过限度，测定结果也应该是不符合标准要求。即阳性浓度应出现阳性测试结果，避免出现假的阴性结果。同时考虑了实际验证时结果可能出现低于和高于限度两种情况，考察了低限度下测定结果的重现性的概率。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 43：液体培养基适用性检查，接种的菌量药典有规定，那培养基体积是多少？



解答：
硫乙醇酸盐培养基是12ml，胰酪大豆液体培养基是9ml。
理由：
N/A
参考：
中国药典2015年版
Q 42：消毒剂消毒效果验证中所选择的环境菌有什么样的要求呢？

解答：
应选择日常监测环境中经常出现具备代表性的，同时应考虑环境中存在抵抗力比较强，不易被杀死的，这应结合日常监测结果分析和检出菌的本身属性确定，此外，还应考虑消毒剂本身的性质和杀菌谱。
理由：
进行验证应尽可能选择最差条件，如果在验证过程中模拟最差条件都能够符合要求，那样才能保证日常操作达到要求。
参考：
USP<1072 DISINFECTANTS AND ANTISEPTICS>
Q 41：做R2A培养基适用性时用7个菌做回收率，可以吗？药典规定2个，中检院R2A对照培养基的使用说明中提到了7个菌。

解答：
保持与药典一致就可以，两种标准菌就够了，铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌，另外加一株水中检出菌。
理由：
N/A
参考：
中国药典2015年版
Q 40：一致性评价方法学验证含量和含量均匀度方法一致，含量已验证，含量均匀度要验证吗？含量准确度80%-120%是哪个法规上的？

解答：
含量和含量均匀度的范围不同，含量的范围是80%-120%，含量均匀度的范围是70%-130%，如果验证的范围是70%-130%，就不需要重新验证了，反之应重新验证。
理由：
原料药和制剂含量测定，范围一般为测定浓度的80%〜120%；制剂含量均匀度检査，范围一般为测定浓度的70%〜130%。
参考：
中国药典2015年版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>
Q 39：湿热灭菌的生物指示剂挑战，用的自含式指示剂，对于含菌量有最低要求吗？按照SAL≤10的-6次方的要求，是不是需要含菌量大于10的6次方啊？我们现在使用的是厂家提供的，含菌量写的是5×10的5次方到5×10的6次方，应该可以使用吧？  

解答：
最好选用含菌量大于10的6次方生物指示剂。虽然生物指示剂含菌量符合药典要求5×10的五次方～5×10的六次方的要求，但是最好检测一下实际含量。
理由：
菌量复核的可接受标准不是具体有多少菌，而是实际菌量占标示菌量的百分比，通常标准是50%-300%，BI的菌量需要达到六次方，否则如何证明灭菌程序可以杀灭6个log的微生物 ，不能只按指示剂上COA来，采购回来以后，还是要做计数确认，虽然COA上标明达标，但不代表能用，自家公司计数确认达到50%～300%回收率了，才能用 ，可以结合厂家范围和你的实际用途从严制定标准，所做复核菌数至少要求要在10的6次方以上；一般超范围上限300%的情况很少，在供应商选择上，都有入场检验复核菌数，先做实验看看实际情况吧，做了才知道到底有多少菌量 。
参考：
中国药典2015年版<1241 灭菌法>
Q 38：样品无对照品，滴定含量检测方法如何做准确性？

解答：
可以和其它认可的方法的测定数据进行比较，也可以考虑其它公认的实验室的测定结果，比如药检所。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 37：原料药含量HPLC方法学验证中，准确度加标回收率项目，可以使用工作对照品吗？

解答：
可以
理由：
企业可以自制工作标准品或对照品，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，结果与国家标准品相当，并确定有效期。
参考：
中国GMP201年版
Q36：生物指示剂质量确认时，需要对活菌数进行确认吗？药典中是对活芽孢数有要求，而国标中是活菌数。

解答：
需要控制孢子浓度。
理由：
生物指示剂常见的有3种，载体式，悬液式以及自含式生物指示剂，每种类型建议的控制指标和测试方法在USP1035以及ISO11138系列标准里有描述。一般来说都是控制孢子浓度，通过培养计数来确定生物指示剂的孢子含量。除了孢子计数，不同指示剂也有D值等控制建议。
参考：
USP<1035 BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION>
Q 35：无菌隔离器的过氧化氢指示剂培养，指示剂说明书上写的培养48小时，但设备厂家的方案里写的培养7天，培养时间怎么确定？

解答：
过氧化氢指示剂不用培养，直接肉眼观察有无变色即可，你说的可能是过氧化氢生物指示剂，嗜热脂肪芽孢杆菌指示剂，建议培养7天，说明书上所说的48小时是阳性培养。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 35：之前按中国药典做微生物，现在想换成美国药典，但是方法不一样，怎么评价其影响呢？

解答：
首先执行变更程序，其次进行美国药典检测方法的确认，确认通过后，进行两个方法的对比，均符合要求且美国药典标准不低于中国药典标准才可以进行更改。
理由：
N/A
参考：
USP<1226>分析方法确认
中国药典2015版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>
Q 33：培养基模拟灌装促生长实验应该用哪几种菌做？ 我们用的是胰蛋白胨大豆肉汤，是不是用金，枯，铜，白，黑，做就可以？

解答：
需要做金黄葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌和黑曲霉，另外需要加上环境检出菌，如果是厌氧工艺，模拟灌装采用流乙醇酸盐的话，要加入厌氧模拟菌生孢梭菌。如果历史无菌检验染菌或模拟灌装染菌，也要加入上述菌，也就是所有的最差条件都要考虑进去。
理由：
验证应考虑最差条件。
参考：
N/A
Q 32：分析规程评估的时机，是每个分析规程都需要评估，或者是进行验证或确认的分析规程需要评估，还是新的分析规程才需要进行评估？

解答：
对于新建立的分析规程应在验证或确认前进行评估，确定方法的重要参数，将这些重要参数的影响在方法验证或确认中进行评价，并判断分析规程的可操作性。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 31：杂质校正因子的准确度怎么确认呀？标准中规定校正因子为1.24，我们现在测的是1.20，怎么判断该项目确认有没有通过呢？ 

解答：
对于校正因子，应报告测定方法、测定结果和RSD%。校正因子和准确度的RSD%符合要求就可以。
理由：
杂质校正因子是指相对校正因子，即待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比。相对校正因子可采用替代物（对照品）和被替代物（待测物)标准曲线斜率比值进行比较获得。样品中待测定成分含量和回收率限度可参考中国药典验证指导原则。
参考：
中国药典2015年版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>
Q 30：中国药典四部0682制药用水中总有机碳样品（如注射用水）测定时，在测定法中写到“取供试制药用水适量，按仪器规定方法测定，记录仪器的响应值ru,除另有规定外，供试制药用水的响应值应不大于rs-rw(0.50mg/L)”，这时候需要用蔗糖对照品稀释一系列浓度做一条曲线，还是只进一个0.5mg/L的蔗糖对照品溶液来计算注射用水的TOC值？ 

解答：
在测定注射水TOC之前，应首先对TOC测定仪进行系统适用性试验，系统适用性通过后，直接进行注射用水测定，测定结果即为注射用水的TOC值。
理由：
中国药典中0682规定了应该进行系统适用性试验，系统适用性中rs-rw的结果应该是0.50mg/L左右，rss-rw的结果也应该是0.50mg/L左右，（rs — rw）/（rss-rw） X 100的结果应该在85〜115%范围内，系统适用性合格后，测定制药用水样品，结果应不大于0.50mg/L。
参考：
中国药典2015年版


Q29：系统适用性按要求做了合格，是否只测出注射用水的响应值，用它与0.5mg/L蔗糖对照品响应值比较，不超过就行了？不需要做几个点如0,0.1,0.2,0.3,0.5mg/L的曲线计算样品的TOC值了呢?


解答：
系统适用性合格后，直接测定制药用水的TOC，测定结果不大于0.5mg/L就可以了。不需要进行线性测定。
理由：
线性应该是在性能确认进行的，而且要定期进行回顾确认，不需要平时经常做，而系统适用性是要在测定样品之前要进行的，系统适用性合格，测定样品，测定结果就是制药用水的TOC；如果系统适用性不合格，应进行偏差调查程序。
参考：
中国药典2015年版

Q 28: 换一台不同厂家的HPLC做有关物质检查，一般方法确认（注册方法）做到什么程度，系统适用性OK，加个检出限是不是就可以了？


解答：
如果要确认方法是注册方法，应进行系统适用性合格后，进行检测限确认，如果是定量应进行定量限确认，最后考虑不同仪器的中间精密度；若不是注册方法，应进行方法学验证，或者在方法验证时覆盖可能的变更。
理由：
符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：
 1.采用新的检验方法；
 2.检验方法需变更的；
 3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；
 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。
对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。
参考：
中国药典2015年版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>
中国GMP2010年版

Q 27:制剂有关物质分析中辅料空白溶液，所加的辅料需要和本批制剂生产所用批号一致吗？ 


解答：
首先确认检验使用的批号和生产使用批号质量属性是一致的，就可以用，否则不能使用；其次确认辅料会不会影响有关物质的测定，没有影响则可以使用不同批次，若有影响，则必须使用同一批号辅料。
理由：
选取辅料空白溶液不应影响有关物质的测定，保证测定结果的准确性。辅料空白溶液对有关物质测定是否有影响，应在方法验证学中进行确认。
参考：
N/A


Q 26：新建项目，产品要达到中国和美国GMP要求，产品物料用到辅料滑石粉和硬脂酸镁，物料质量标准里规定使用原子吸收进行检测，如果直接用ICP-MS检测，需要做哪些工作？做验证时是否需要不同仪器进行检测结果对比？是否必须额外购买一台原子吸收？ 

解答：
如果直接用ICP-MS检测，首先要在注册文件中进行检测方法变更，然后进行全面的方法验证，验证通过，更新注册文件内容。
如果该方法之前是采用原子吸收进行检测，做验证时应进行检测结果对比。如果之前没有采用原子吸收进行检测，不必额外购买一台原子吸收仪器。
理由：
ICP-MS检测要优于原子吸收，但是成本会高，因为是新建项目，没有必要再购买原子吸收，进行检测结果对比，因为ICP-MS和石墨炉原子吸收的检测元素范围相同，ICP-MS的检出限是ppt级别，石墨炉的AAS检出限为亚ppb级，因此ICP检出限会优于AAS，准确度也会更高，但是ICP的耐盐性较差，会影响其检出限变差，另外一些普通的轻元素（如S,Ca，Fe，K，Se）也会影响其检出限，在方法验证时，要考虑这方面的影响。
参考：
N/A


Q 25：液相的SST是都进一针的吗？ 还有一个序列表下来在不改变色谱条件情况下有没有规定进多少批样要重新进SST，药典四部中系统适应性重复性那里说的，是每次检验都拿对照溶液做，还是更多的针对方法开发的要求呢？  


解答：
首先要用标准品溶液进行系统适用性测试，系统适用性合格后，才能进行样品测定，如果样品数量较多，要在进样的过程中间进标准溶液，与序列中的标准结果进行比较，样品检测结束后，也要再进标准溶液，与序列中的标准结果比较，均要判断偏差情况，中间隔的时间（针数）要视产品稳定性情况而定，这些都要有文件规定，样品溶液的稳定情况要依据方法学验证确定。
理由：
仪器运行一定时间后会发生漂移，为了保证检测结果的准确性，应规定在一定时间内进行标准回校，回校结果应满足规定的偏差标准，回校的时间应根据样品溶液的稳定性情况确定。
参考：
N/A
Q24：取样回收率问题，按照残留物限度水平配制涂布量时，要求配制三个浓度，每个浓度配制三份，是基于什么考虑呢？


解答：
这是分析方法验证法规要求，保证方法测定准确。
理由：
分析方法验证中保证回收率考察可能出现的测试范围的准确性，实际测试范围不是单点，会在一定的范围之内波动，需要保证可能测试范围之内的数据准确，规定要配制三个浓度。
参考：
中国药典四部 <9101药品质量标准分析方法验证指导原则>
USP<1225>VALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES

Q23: 微生物检验为啥用0.45滤膜 而不是0.2 ，你们的意思0.22不利于微生物恢复生产 0.45有漏微生物的风险是可以接受的？


解答：
因为0.45um的滤膜就能满足要求了，0.2um的滤膜孔径较小，检验过滤时间会增加很长。0.45um的滤膜的漏过风险是可以接受的。
理由：
中国药典中规定薄膜过滤法一般应采用封闭式薄膜过滤器。无菌检査用的滤膜孔径应不大于0.45um，直径约为50mm，应根据供试品及其溶剂的特性选择滤膜材质。0.2um既增大了检验成本，又延长了检验时间，很多样品不容易过滤过去。这是经过经验积累推荐的一个孔径，0.2um理论上能除去10的7次方的微生物。0.45um应该能达到3-4个9.对于检品中稀少的微生物来说是足够的。
参考：
中国药典2015版


Q22:无菌检查分前中后取样，有没有必要前中后单独做无菌检查，还是前中后合起来做无菌检查？

解答：
前中后取样后样品单独进行无菌检查是可以的，这样更会增加无菌检验的检出率。一般情况是分前中后取样然后混合均匀后进行检测无菌。但是如果是工艺验证或者某些变更等引起的无菌检测应根据污染最大风险进行取样单独检查。这些取样方法应有相应的文件规定。 
理由：
第八十条  无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：
（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；
（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；
（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。
参考：
中国GMP2010年版

Q 21：“我们注意到你们公司自制培养基用于环境监控。在使用这些平板前，你们在xxx进行预培养。这样会影响培养基的促生长性能。请提供证据表明培养基的预培养对微生物的促生长性能无影响。如无证据支持，你们缺乏关键的信息以体现100级环境能够保证产品的无菌性。”大家怎么做的呢？

解答：
不能单纯依靠预培养来验证培养基是否有污染。可以考虑对培养基进行适用性检查后，按照要求比例每个批次取出一定数量的培养基进行培养，这些培养基培养后不再使用，证明该批培养基促生长能力完好后即可使用。
理由：
培养基进行培养后，水分散失，或者某些养分氧化，对于微生物生长的支持能力可能面临挑战。如果需要进行全部预培养，要对预培养过程进行验证。验证要考虑预培养面临的最差条件，包括时间、温度最差情况，之后进行培养适用性检查以判断培养基能力是否受到影响。实际预培养的条件应在验证的条件范围内。
参考：
中国药典2015年版


Q 20：HPLC检测清洁验证活性残留物的时候，液相的进样体积是怎么确定的？有什么依据？


解答：
液相进样体积的确定，应该在清洁方法开发和验证完成时确定。可以参考中国药典关于方法验证部分内容。
理由：
液相检测的进样体积需要在方法制定时确定，这是方法的一部分。 如果计算出残留限度很低，根据仪器灵敏度，通过增大进样体积或者浓缩样品调整检出信号，以找到合适进样体积。进样体积的选择依据是保证检测数据的准确可靠性符合要求。
参考：
中国药典2015年版《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》
USP<1225> Validation of compendial procedures
USP<1226> Verification of compendial procedures
ICH Q2(R1)Validation Of Analytical Procedures
Q 19：我们公司内部新建了一个实验室，实验室搬迁，是否需要做检测方法的适用性，或者说是方法转移，具体都需要做什么 ？


解答：
新建实验室，仪器搬迁后首先要进行仪器确认，仪器确认后才是方法确认。如果是标准方法或者验证过的方法，因为实验室的变更，通常需要进行方法确认以证实方法在实际使用环境下的适用性。仪器确认和方法确认的程度均需要进行风险评估确定这种移动对仪器或者方法的影响，确认有可能从简单的系统适用性测试至完整的确认活动。
理由：
将仪器搬动后，会影响仪器的精密性，应对仪器进行确认；将分析方法由原来实验室转移到新实验室，应确认采用的方法在新实验室条件下的适用性。
参考：
中国药典2015年版《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》
USP<1225> Validation of compendial procedures
USP<1226> Verification of compendial procedures
ICH Q2(R1)Validation Of Analytical Procedures

Q 18: 培养基灵敏性和促生长实验有什么区别？还有培养基适用性？


解答：
灵敏度试验用于无菌检验培养基，促生长试验（USP）用于微生物限度培养基，适用性试验指培养基的适用性，包括无菌的灵敏度试验和微限的促生长试验，除了上述微生物生长的支持能力，适用性还包括一些理化和外观指标。
理由：
N/A
参考：
中国药典2015年版《1100生物检查法》
Q 17:做产品无菌方法学适用性验证时，产品是器具类，是在产品上加菌干燥后用棉签擦拭透浸体液，还是先把产品放浸体液浸体，然后在浸体液中加菌呢?除了这个，产品的微生物限度有做单独的回收率测试，用的9372，那做产品的微生物限度和无菌，是先做浸提，菌加到浸体液里的，这样有没有问题？

解答：
首先适用性验证的操作程序应与实际检测的操作程序一致。药典上有规定，操作最后一步加菌，因此加浸提液后再加菌，过程中加菌，菌的数量受操作过程的影响难以评价。但是浸提液的数量和操作应能够把器具得菌洗脱下来，需要通过实验证实。
理由：
N/A
参考：
中国药典2015年版《9201药品微生物检验替代方法验证指导原则》

Q 16：口服固体制剂，原料药出厂，厂家是否必须检验微生物限度？还是根据原料药的工艺，可以抽检。制剂厂入厂是每批检验，但是原料药厂家的报告书中，是抽检。不知道原料药厂家这样做合适不？

解答：
原料药质量标准中有微生物控制要求的，应当制定相应的限度标准，并进行检测，没有微生物限度要求的建议也制定标准，根据工艺要求定期进行监测。
理由：
中国GMP第39条规定：原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准，没有微限要求的建议也制定标准，根据工艺要求定期进行监测， 如果制剂对原料药微生物负荷又要求可以要求原料药生产商在质量标准中增加微生物负荷。判断是否需要增加产品得微生物限度检查可以参考ICHQ6A 的决策树。
参考：
中国GMP2010年版
ICH Q6A


Q 15：系统试验适用性不让试针这一问题，系统试验适用性达不到要求，我们会更换色谱柱，微调流动相，直到系统试验适用性达到要求才进行下一步试验，这种情况算是系统试验适用性试针吗？


解答：
SST应采用标准溶液进行，避免采用样品溶液进行试针。但是该种情况要启动偏差或者无效数据调查程序，并制定措施，必要时进行方法确认，确定方法使用的色谱柱类型和品牌，避免反复的调整和测试。
理由：
检验方法应经过验证或确认，然后确定检验参数，并应记录色谱柱的使用次数和时间，规定更换效期。
参考：
中国药典<0512>高效液相色谱法
中国药典<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则
Q 14：关于IPC元素分析验证问题，如果样品采用常规酸的微波消解（不采用HF酸），无法完全消解，是否可以采用过滤的方式？采用过滤方式完成的验证，在申报CFDA或FDA时能否通过？ 


解答：
如果改变了样品处理方式，需要考虑这种变化对被测成分的浓度和身份的影响，如果采用变更的方式进行检测，需要进行和变更影响匹配的方式确认或者验证；样品前处理方式的变化也是方法变更的范围。
理由：
检验方法如果进行了变更，应对方法进行验证。
参考：
中国GMP2010年版
中国药典<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则

Q 13: ICH分析方法验证中检测限和定量限的第二种方法具体是怎么做的，信噪比，3Q/s，空白响应值做多少？标准曲线是从多少浓度开始做？


解答：
信噪比法用于色谱法，首先测定测试体系的空白溶液计算平均噪音，之后进样特定浓度的对照品溶液，使信号响应为平均噪音的3.3倍，以此浓度作为检测限。信噪比法通常用于光谱法，需要测定体系空白溶液10次以上，计算响应值的RSD, 计算RSD与曲线斜率（含定量限及测定范围）的比值，按照公式计算检测限。标准曲线应包含定量限至测定限度得120%或以上。
理由：
N/A
参考：
ICH Q2A
中国药典<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则


Q12:用高浓度乙醇进行提取几批次的同产品后，乙醇经蒸馏后得到的乙醇为回收乙醇，检验合格后用于再提取，请问需要做回收次数验证吗？

解答：
需要，应对回收乙醇中的杂质进行检测和控制，并评估回收乙醇对产品质量的影响情况。
理由：
乙醇回收多次后，一些有机杂质会产生积聚，影响乙醇的产品质量。
参考：
 N/A

Q 11：方法学验证时，有关物质的稳定性怎么判断？

解答：
1.规定各个测试时间点测得结果的RSD，根据RSD进行判断；
2 根据各个时间点测得结果与初始结果的差异进行判断。
理由：
N/A
参考：
 ICH Q2A
中国药典 <9101药品质量标准分析方法验证指导原则>

 Q 10：冻干粉针的容器密封性常规怎样做，用冻干产品做还是培养基做，请介绍下具体方法。



解答：
冻干粉针的容器密封性采用冻干产品进行，常用的方法有色水法，生物入侵法，高压电法，激光顶空法，压力衰减法。具体操作可参考USP1207.1-3章节。
理由：
N/A
参考：
USP<1207.1> PACKAGE INTEGRITY TESTING IN THE PRODUCT LIFE CYCLE—TEST METHOD SELECTION AND VALIDATION   
USP<1207.2> PACKAGE INTEGRITY LEAK TEST TECHNOLOGIES   
USP<1207.3> PACKAGE SEAL QUALITY TEST TECHNOLOGIES

Q 9: 关于消毒液消毒效力试验，马老师讲的不只实验室需要验证，车间也需要进行消毒效力验证，车间应该怎么做这个验证呢？


解答：
生产车间或者微生物实验室部分的消毒液消毒效力验证，通常通过风险评估选择取样点，比较清洁消毒程序运行前后微生物的负荷来判定消毒程序的效果。 持续的消毒程序有效性可以通过环境监控结果的趋势来佐证。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q8:培养基模拟灌装中灭菌器具的存放时限如做调整(12小时调整为24小时)，此时限验证可否培养基灌装同步验证，取样时间为20h，24h，26h，最后定24h，可否？培养基模拟灌装再验证的各存放时限(如灭菌器具，胶塞，无菌服)是在规定的时限内边缘好，还是规定时限内外边缘波动范围均可？

解答：
进行培养基模拟灌装，所用到的器具应该是合格的，关于存放时限: 可选择同步培养基进行，此时可直接存放超出24小时，使用培养基全培养结果即可。灭菌后的器具是使用呼吸袋包裹，且在B级区存放，出现污染的风险很小。培养基模拟灌装再验证各物品器具的存放时间，无论之前是否单独考察过灭菌后的存放时限，在培养基验证时均应超出规定存放时限，从而保证存放时限的有效性。
理由：
N/A
参考：
   N/A

Q 7:气相的方法，面积归一法做含量，含量范围不低于58%，在做中间精密度的时候，可接受标准如何设定算中间精密度通过呢？跟检验使用的方法没有关系吗？外标法、面积归一法？

解答：
中间精密度的接受标准是：中间精密度（RSD）≤1%，它是和采用外标法还是面积归一法没有关系的。
理由：
N/A中国药典2015年版第四部，<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则中规定：进行方法验证的精密度均应报告偏差、标准偏差、相对标准偏差或置信区间。样品中待测定成分含量和精密度可接受范围参考下表：
待测定成分含量
重复性（RSD%）
重现性（RSD%）
100%
1
2
10%
1.5
3
1%
2
4
0.1%
3
6
0.01%
4
8
…
…
…

参考：
   中国药典2015年版，<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则
Q 6:关于微生物限度检查的风险评估。平皿法只做一个稀释级的评估，我们目前做两个，现在想改成做一个,应该怎么做？


解答：
建议首先对微生物测试过程进行风险识别，通过鱼骨图将整个测试过程的影响因素进行分析梳理（如人、机、料、法、环及其分支因素）；之后对各个因素可能具备的风险进行评估，可以评估为关键或非关键，或者高中低等级，根据各个因素的影响，分别建立控制和预防措施，从而确定由原来的两个改为一个的风险等级的高低及风险的可控程度。
理由：
N/A
参考资料：
 ICH Q9质量风险评估
Q 5:氮气纯度一般怎么检测（除用氮气纯度检测仪外）？气相色谱能测出纯度99.999%吗？


解答：
氮气纯度检测一般采用气相色谱法，气相色谱检验用气体的纯度要看检测器类型，氦离子检测器可以做到99.999%。
理由：
N/A
参考资料：
EP药典，USP药典
Q 4:在实际生产中，想要知道注射用水的准确数值，若只是说响应值不大于0.5mg/L,这不好控制水质，这个该怎么处理呢？ 


解答：
TOC测定仪的测定结果就是准确数值，在系统适用性合格的情况下，测出的结果就是真实值，比如说TOC测定仪测出的结果是200ppb，那就是0.2mg/L。
理由：
N/A
参考资料：
中国药典2015年版

Q 3:GC方法检验杂质，方法转移时双方差值不超过多少合适呢？

解答：
方法转移的可接受标准受方法类型和测定浓度范围的影响，需要根据测定浓度高低的情况来制定。低浓度是接收方的值在转出方的±25%之内，中高浓度偏差≤10%
理由：
N/A
参考资料：
WHO药品生产技术转移指导原则
Q 2:关于新药研发分析中心的精密仪器（用于质量研究，稳定性研究等）的性能确认如何进行？研发实验室和商业化生产QC实验室，对于精密仪器验证范围，验证程度上是否有区别？

解答：
无论是研发还是商业化QC实验室的精密仪器都应该进行确认，验证和确认程度可以参考USP1058 中的规定。
理由：
USP药典1058规定每个实验室应证明并记录实验室仪器的具体方法，仪器所有者/用户及其管理层有责任确保仪器经过适当的确认。
参考资料：
USP1058 分析仪器确认

Q 1:辅料进厂检验提供标准是进口标准，检查项按标准操作做不出来，能不能改成药典方法？一个砷盐检测，药典中也有这个辅料，进口标准和药典限度都一样，只是测定方法不同，药典砷斑法，进口标准用原子吸收，能改不？产品用于内销

解答：
首先应和供应商进行沟通，确认供应商的方法是否经过了验证，另一方面，与供应商沟通是否能改成我们的药典方法，最好保持双方检测方法一致，这样才能有对比性，或者双方进行一个方法对比，确认一个双方都能接受的检测方法，第三，确认所用仪器的检测限和定量限，能否满足测定要求。
理由：
N/A
参考资料：
USP<1225>分析方法验证
中国药典2015版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>


常规管理

Q17：气相色谱和液相色谱能放外一个房间吗？


解答：
可以
理由：
N/A
参考资料：
N/A
Q16：请问2015版药典第四部编号为9206的指导原则有强制性吗？无菌隔离器，2010版没有要求环境要求，我做国外的检查时也是放置在控制区，但2015版药典第四部9206却要求是D级，大家有将隔离器在控制区用于无菌检测吗？
无菌和阳性能放同一个隔离器检验吗？


解答：
2015版药典第四部编号为9206的指导原则具有指导参考，并不是强制执行，欧盟建议将生产用隔离器放置于D 级环境中，对无菌实验用隔离器未明确规定，基于中国药典四部9206和欧盟的规定，建议将隔离器安装在D级背景。无菌和阳性不能放同一个隔离器检验。
理由：
欧盟建议将生产用隔离器放置于D 级环境中，中国药典四部9206中规定了隔离器安装在D级背景。
参考资料：
中国药典2015年版四部<9206无菌检查用隔离系统验证指导原则>
Q 15：大肠、沙门、铜绿、金黄原菌液大约稀释多少倍能达到10—100cfu?原菌液稀释前需要先确定其浓度，怎么确定？

解答：
原菌液的浓度应根据菌液浊度进行计算，菌液都有一个最大浓度，原菌液的初始浓度一般是10的8次方-9次方，但是像大个的真菌比如白念，最大浓度只能达到10的5次方-6次方 。可以根据这个数据进行稀释达到10-100cfu。
理由：
一般普通细菌达到10的8次方-9次方，但是大一些的真菌比如白念，最大浓度只能达到10的5次方-6次方，就进入了平稳期，增生的和死亡的基本持平。
参考：
N/A
Q 14：无菌模拟灌装试验，样品培养需要14天，按要求应该每天观察，但是碰到节假日怎么办，可不可以直接看最终结果，大家都是怎么做的？

解答：
无菌模拟灌装试验结果应每天进行观察，即使节假日也应安排人员进行观察。  
理由：
这样做的好处是能在第一时间发现问题，并能采取必要措施及时对问题进行处理。
参考：
N/A
Q 13：TSA培养基环境监测培养时间，欧盟认证是培养几天？我们是在30-35℃培养2天，是否符合要求？

解答：
如果过欧盟认证最好低温加高温培养，低温2天，高温3天。 
理由：
N/A
参考：
ISO14698洁净室及相关控制环境的生物污染控制
Q 12：菌液浓度不变能维持多长时间，培养时间影响大吗？要求培养18-24h，如何选择培养时间，还有增生的菌液想放置2~8℃冰箱内，验证菌液浓度不变的周期，是否可行？ 

解答：
药典要求培养时间控制在18－24小时。增生后的原液不建议放在冰箱，而保存稀释后的菌液更合理一些。
理由：
药典要求培养时间控制在18－24小时，培养温度按药典要求温度，进行验证合格就可以。增生后的原液一个是基数太大，不好控制数量，一个是有营养物质，菌液会缓慢增长进入衰亡期。还有就是大量微生物会产生毒素。而保存稀释后的菌液更合理一些。
参考：
中国药典2015年版<1100 生物检查法>
Q 11：持续和长期稳定性分别怎么做的，那持续试验间隔呢，一年一次？

解答：
持续和长期的实验间隔点不同，实验条件是相同的，主要看产品效期是多少，企业根据实际情况定实验间隔。比如，对于那些货架期在一年或者更短的生物技术产品/生物制品以及其他的API，在前三个月内应对其进行每月一次的稳定性抽样和检测，之后每三个月进行一次抽样和检测。如果已有的稳定性试验数据表明该API 稳定性不受影响，则可考虑不做某些特定时间间隔的稳定性试验（如9个月时的试验）。11.56如果可能，稳定性试验的存放条件应符合ICH有关稳定性试验的要求。 持续性稳定性考察每年至少每种规格，每种内包装考察一个批次，除非没有生产。  
理由：
Q7对产品稳定性的规定：11.53通常应该对首次生产的前三批的上市批次的产品进行稳定性考察以确定其复验期或有效期。如果有以往的研究数据表明某API至少可以保持稳定2年以上，其供稳定性试验的样品批次可以少于3批。11.54此后，每年至少抽取一批加入到稳定性试验计划中（除非当年不生产），并对其进行至少一年一次的检测，以确定产品的稳定性。11.55对于货架期较短的API，其稳定性试验的频率应更高。
中国GMP对稳定性考察的规定：第二百三十五条 考察批次数和检验品尝应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格，每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。第二百三十六条 某些情况下，持续性稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工/返工或回收的批次，也应当列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
参考：
中国GMP2010年版
ICH Q7 原料药GMP


Q 10：强光照射试验 15版药典中与10版相同，于照度4500lx±500lx下放置10天，于5天，10天取样，CDE指导原则中规定为光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。依据哪个为准？

解答：
ICH和CDE的原则是一致的，以最终的总照度为标准。例如，如果实际光照强度是4500lx，最终达不到总照度的要求，需要适当延长光照时间。按4500lux乘以10天乘以24应该是1.1X106，如果要达到1.2X106,需要12天，所以按CDE的标准来计算是12天。
理由：
建议按CDE指导原则进行测试。
参考：
   ICHQ1B<新原料药和制剂的光稳定性试验>
 Q 9：持续稳定性考察，温湿度如何确定？样品是要求阴凉储存的，持续稳定性考察应怎样确定温湿度？   

解答：
持续稳定性考察的温湿度条件要与长期稳定性考察条件一致，阴凉储存的产品持续稳定性考察条件为25℃±2℃/RH60%±5%。
理由：
N/A
参考：
ICH Q1A
中国药典<9001>原料药物与制剂稳定性试验指导原则

Q 8：关于生产中的原料留样的问题，是全部进行留样还是只留关键物料的样品，有好多液体溶剂，留样不好存放，并且如果进行了留样，留样的效期应该是多长时间？我们主要生产的是非无菌原料药，后面生产制剂还要进一步的加工，这个对于原料药使用的非主要原料是不是要同样的遵守这个？   

解答：
中国GMP2010年版规定：（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品一有留样，可不必单独留样。2.物料留样量应至少满足鉴别的需要，3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂/气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。4.物料的留样应当按照规定的调件贮存，必要时还应当适当包装密封.溶剂由于不好保存，不建议留样，可以保存到产品放行后。
理由：
中国GMP2010年版规定。
参考：
   中国GMP2010年版。 

Q 7：药品说明书上的贮藏条件如果要求冷藏、冷冻，那么我们需要对运输进行确认，如果贮藏条件是遮光保存、或者其他（如常温等），那么就不需要做冷链的运输确认了吧？   

解答：
这需要根据销售市场评估决定，比如常温，如果所销市场的储存和流通环节超出规定的范围，就要有措施保持说明书规定的温湿度及其它储存条件要求。
理由：
N/A
参考：
   GB/T 34399-2017<医药产品冷链物流温控设施 设备验证 性能确认技术规范> 

 Q 6：检验和环境检测用的培养基使用完后是怎么处理的，这个算危废吗？   


解答：
检验和环境检测用的培养基检验完毕后要用121℃进行湿热灭菌，经过确认全部灭活后，丢入生活垃圾中即可。
理由：
N/A
参考：
   N/A

Q 5：GMP附录中关于原料药和中药材中药饮片有效期和复验期的规定，两个附录规定完全不同，中药材明确规定了复验期，但在药监局的问题解答中却表示中药材应制订贮存期限，其制订依据为中药材稳定性数据。可稳定性数据从何而来？这一块应该怎么解释？ 


解答：
对于公司用量较大的品种，可以根据品种贮存条件进行稳定性考察，依据考察结果制定贮存期；对于不经常用或用量较少的品种，可根据复验期检验结果制定贮存期。
理由：
N/A
参考：
   N/A

 Q 4：生物指示剂上的最小杀灭时间和最大存活时间如何理解？  


解答：
最小杀灭时间是指开始杀灭，也叫概率杀灭。最大存活时间是指完全杀灭，即过度灭菌。
理由：
N/A
参考：
   N/A

 Q3：药品GMP第63条：“质量控制实验室通常应当与生产区分开。”QC的无菌检查室可以设在洁净生产区域里面，不同的房间区域吗？人员进出使用同一通道  


解答：
QC的无菌检查室不能设在洁净生产区域里面，不同房间也不可以。这样会存在污染生产洁净区的风险。
理由：
质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检査实验室、微生物限度检査实验室、抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。
参考：
  中国GMP2010年版

Q 2：QC洁净试验室，但没有做实验，空调可以不开启吗？


解答：
洁净实验室虽然没有进行试验，但是需要评估空调不开启是否对实验室内的存放样品和试剂储存有影响，另一方面，空调停机后，重新开启自静需要多长时间能够达到标准要求，需要有数据支持。
理由：
应评估关闭空调至再次开启后对洁净实验室环境的影响，应能保证在试验时达到要求，不能影响实验结果。
参考资料：
N/A
Q1：做加速和长期稳定性样品的开始时间节点怎么算比较好，是以生产日期计算还是以放入培养箱的时间计算，有没有相

       文章来源：允咨GMP制药技术

       本网站刊载的所有内容，包括文字、图片、音频、视频、软件等，如非标注为“原创”，则相关版权归原作者所有，如原作者不愿意在本网站刊登相关内容，请及时通知本站，我们将第一时间予以删除。

曜分享

分享精彩资讯