索格列净申办人两次申诉后要求举行听证会推翻 FDA 拒绝决定

在两次完全回应函申诉被拒之后，Lexicon Pharmaceuticals 公司向美国 FDA 申请举行由局长参加的正式听证会，以推翻 FDA 对 1 型糖尿病治疗药 sotagliflozin（索格列净） 的拒绝并阐明该药在疾病中的前景。FDA 在将于 3 月 3 日公布的《联邦公报》听证会通告中详细介绍了该药的安全性和有效性问题。

索格列净片是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂，拟议用作胰岛素的辅助疗法，以改善成年人 1 型糖尿病的血糖控制。该产品于 2019 年 4 月获欧洲药品管理局（EMA）批准上市，商品名为 Zynquista，有关 EMA 对该药的审评资料请查看识林药品数据库搜索药品名查看。FDA 于 2019 年 3 月 22 日发布完全回应函（CRL）。当时赛诺菲拥有产品商业化的全球权利，在 CRL 发出后，赛诺菲决定将产品转移回 Lexicon。

FDA 表示，“数据表明，在胰岛素治疗中增加索格列净与糖尿病酮症酸中毒（DKA）的风险增加有关，这是一种胰岛素不足导致的严重并且常是危及生命的后果。”临床试验数据显示，与索格列净相关的 DKA 风险增加了 8 倍，大多数病例需要在重症监护病房住院和治疗。虽然 DKA 是 1 型糖尿病的已知风险，但与索格列净治疗相关的 DKA 的过度风险程度，病例严重程度以及特征“引发了重大安全隐患，尤其是因为 DKA 发生在临床试验环境中，患者是精心筛选入组的，并且接受比临床实践中更严格的安全监控。”FDA 补充指出，与安慰剂相比，索格列净治疗的患者中 DKA 的发展也更早，临床试验数据未显示 DKA 风险较低的亚组，并且风险缓解策略也无效。

此外，FDA 表示，与索格列净相关的额外 DKA 风险“无法因该药的中度临床获益而合理化。”虽然在临床试验中减少了 HbA1c，但这种作用是有限的。在治疗的第 24 周，服用 200mg 剂量索格列净的 HbA1c 水平下降 0.3%，而服用 400mg 剂量的 HbA1c 水平下降 0.4%，具有统计学意义。52 周之后，200mg 和 400mg 剂量的作用较小，分别为 -0.23% 和 -0.33%。

FDA 表示，“考虑到使用索格列净的主要获益与改善长期血糖控制、减少微血管并发症的风险有关，从 24 周到 52 周的治疗效果下降是临床相关的。”其它临床获益，例如“体重和血压的小幅下降，不足以抵消严重的 DKA 风险。”

产品的问题是众所周知的，但是联邦公报通告提供了完全回应函的鲜为人知的内容（通告全文请登录识林资讯查看），FDA 一般不会公布这些 CRL。索格列净在 2019 年的初始审评中，FDA 内分泌和代谢药物专家咨询委员会对是否可批准的投票为 8-8。有专家认为，如果产品被允许上市，则应考虑风险评估和缓解策略（REMS）。该药在专家会议投票的三个月之后收到了 FDA 的完全回应函。

争议解决被拒两次，申请听证
赛诺菲于 2019 年 9 月 3 日向美国 FDA 提交了正式的争议解决请求。FDA 新药办公室（OND）主任 Peter Stein 在 2019 年 11 月 29 日拒绝了该请求，“依据是他决定该药的立即、持续和大量增加的 DKA 风险超过了对血糖控制的中度获益以及任何潜在的额外获益。”
赛诺菲于 2019 年 12 月 19 日提交了另一份争议解决请求，要求对 Stein 的拒绝进行审查，该请求也被药品审评与研究中心（CDER）副主任 Robert Temple 拒绝，“依据是他决定该药的的 DKA 风险大于其获益。”
赛诺菲于 2019 年 7 月 26 日就表示与 Lexicon 的合作关系终止，其在声明中表示，处理与 FDA 的监管互动是与 Lexicon 合作伙伴关系终止与和解协议的一部分。但 Lexicon 认为根据合同规定，赛诺菲必须至少在 2019 年底之前保持双方的关系。赛诺菲于 2019 年 9 月 9 日终止了对索格列净的使用权，但也“根据终止与和解协议向 Lexicon 提供了过渡服务。”
FDA 于 2020 年 1 月 30 日表示，Lexicon 持有了索格列净的 NDA。2020 年 11 月 10 日，Lexicon 要求与 FDA 局长举行听证会，听取是否有理由按照联邦法律规定拒绝批准该申请。自《联邦公报》通告发布之日起，Lexicon 有 30 天的时间要求举行听证，另外还有 30 天的时间来提交数据、信息和分析以支持听证。Lexicon 表示，公司对完全回应函提出上诉是因为其认为“索格列净对 1 型糖尿病具有有利的风险-获益，而且可以适当的控制风险。”
但是 Lexicon 获得听证会机会的前景似乎很低，更不用说获得推翻 FDA 原先的决定了。Lassman Law and Policy 律所的 Scott Lassman 表示，这种听证会在 1938 年之后但在 1962 年现行有效性和安全性法规颁布之前获批产品的药效研究实施（DESI）程序中更为普遍。现在这种听证会已经很少了，因为几乎不可能获得成功。
他表示，“FDA 的立场很明确，不太可能改变。”这意味着 FDA 可能会拒绝听证会要求，因为 Lexicon 未能充分解决完全回应函中列出的缺陷。通常在这种情况下，申办人会撤回申请或在重新提交中解决缺陷。“在科学问题上，尤其是在涉及药物安全性的问题上，复议庭不愿对 FDA 进行事后批评。如果主要是法律或法规解释上的争议，则此类挑战可能会成功。但是，如果主要基于科学争议，则可能是徒劳无功的。”
FDA 在通告中表示，听证请求“可能不基于主张或否认，但必须提供具体事实，表明存在真正的实质性问题需要听证才能解决。”FDA 表示 , “我们在这方面注意到，由于 CDER 基于多条缺陷而建议拒绝批准 NDA 210934，因此 , Lexicon 的任何听证要求都必须解决所有这些缺陷。”
另外，Lexicon 还正在 2 型糖尿病中测试索格列净。公司在 1 月 14 日的新闻稿中表示 , FDA 提供了“监管反馈”认为其 III 期试验的结果可以支持“降低 2 型糖尿病成年患者中因心力衰竭加重或其它心力衰竭危险因素而导致的心血管死亡、心力衰竭住院，以及心力衰竭急诊就诊”的适应症。Lexicon 表示可能会在 2021 年提交 NDA。
作者：识林-蓝杉

       文章来源：识林

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