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持续稳定性试验条件,20℃±2℃还是25℃±2℃?

对已上市药品进行持续稳定性考察,是保证药品安全性、有效性和质量可控性的重要手段。然而,对于药品标准规定“阴凉贮存”的药品,目前却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。对阴凉贮存药品的持续稳定性考察该如何进行,在企业从业人员和药品监管人员中也有不同的认识。本文对此试析一二。

20℃±2℃还是25℃±2℃?

《药品生产质量管理规范》(2010年版,以下简称GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。《药品管理法》第四十三条明确规定:“从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,保证药品生产全过程持续符合法定要求”。

现行GMP条款第十章“质量控制与质量保证”中,整个第三节内容都是针对持续稳定性的考察,具体规定了持续稳定性考察的各项要求:第231条明确了持续稳定性考察的目的,第234条规定了持续稳定性考察方案的具体内容:

第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。

第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期,考察方案应当至少包括以下内容:

(一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数;

(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;

(三)检验方法依据;

(四)合格标准;

(五)容器密封系统的描述;

(六)试验间隔时间(测试时间点);

(七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件);

(八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。

此处,对考察样品的贮存条件规定为:应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。

2020年版《中国药典》四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 中规定,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验,其中长期试验供试品贮存条件为“温度 25℃±2℃或温度30℃±2℃”,对于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。

按照《中国药典》凡例规定,药品的贮存条件阴凉为不超过20℃,常温(室温)系指10℃~30℃。对于药品标准规定常温贮存的药品,做持续稳定性考察选择《中国药典》长期试验所规定的温度,选择上述任一温度即可;但对于药品标准规定阴凉贮存的药品,却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。无论选哪个温度都超出标示的贮存温度,企业该如何选择呢?

监管人员意见不一

笔者在工作中发现,不只是企业有困惑,检查员中观点也不统一。

一种观点认为:对于阴凉贮存药品的持续稳定性考察,可按照《中国药典》(2020年版)长期试验供试品贮存条件,选择25℃±2℃来做。持此种观点的人认为,这样做才符合GMP及药典的要求。至于超出了药品标准规定的不超过20℃的贮存温度,则可认为是在做挑战试验——如果25℃条件下都合格,阴凉条件就更没有问题了。

另一种观点则认为,阴凉贮存药品的持续稳定性考察应选择20℃±2℃的条件来做。实践中持有此观点的企业从业人员和检查员不在少数,此观点的理由主要来自于国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)2017年8月30日作出的一则回复:对做持续性稳定性考察是按照质量标准的贮存条件,还是按照药典长期试验的规定进行,需要结合研发申报时的资料,如当时在25℃±2℃进行的长期稳定性研究则应保持一致,其他情况建议在温度20℃±2℃条件下开展。


还有人则建议,企业可在不同温度下分别进行药品的持续稳定性考察,既可以规避法律风险,又能达到实际考察的目的。但这样也会给企业带来资源的浪费,增加无效劳动,以及易带来管理混乱、影响质量管理体系有效运行的风险。

充分理解持续稳定性考察的目的

按照《药品管理法》要求,企业应依照GMP要求组织生产,最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染,降低各种差错的发生,保证的药品质量。GMP条款很多,包括正文及十几个附录,有些规定比较原则,有些则比较具体。笔者认为,正确理解运用GMP要把握好目的性,对有争议的条款先不要想“怎么去做”,先弄清楚这么要求的目的是什么。

以本文探讨的问题为例,要先理解做持续稳定性考察的目的,是为了确定药品在标示的贮存条件下是否符合质量标准的各项要求。在超出标示的贮存条件下,比如按照GMP要求,阴凉贮存药品在25℃±2℃条件下做持续稳定性考察,虽合法但不合理,做出来的结果也就失去了做持续稳定性考察的意义。然而,药审中心的回复并不具有法律效力,如按照上文药审中心的回复,对阴凉贮存药品采取20℃±2℃条件下开展持续稳定性考察,又陷入了“合理但不合法”的局面。

而且,按照GMP要求,某些情况下应当额外增加批次数,如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品,重新加工、返工或回收的批次,都应当考虑列入考察,对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查,必要时应当实施召回。有文章称“温度和湿度的变化会影响药品的有效期,有试验显示温度升高2℃,产品的有效期将会缩短20%”。如果按长期试验的25℃±2℃来做,结果不符合质量标准或有重大不良趋势的可能性更大,如出现不符合质量标准的结果,企业是否该采取措施?

此外,持续稳定性考察的对象是已上市药品;至于上文有人提出的“挑战试验”,那是药品上市前研究的事情,更不是持续稳定性考察关心的问题。

建议:在GMP中增加特殊性规定

笔者认为,GMP规定持续稳定性考察样品的贮存条件,“应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。”——该规定本身没有问题。

长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行,试验的对象主要是研发申报阶段的药品,目的是确认影响因素试验和加速试验的结果,明确药品稳定性的变化情况,为制定药物的有效期提供依据。但药典的长期试验,除上述提到的温度25℃±2℃或温度30℃±2℃,还规定对温度特别敏感的药物可以在温度5℃±3℃的条件下放置;对拟冷冻贮藏的药物,长期试验可在温度-20℃±5℃下放置。这几个温度分别对应于贮存条件为常温(10℃~30℃)、冷处(2℃~10℃)、冷冻,唯独没有与阴凉贮存(不超过20℃)相对应的条件。我国药典中长期试验的温度25℃±2℃或温度30℃±2℃,是根据国际气候带制定的,符合我国自然地理特点。

药典的长期试验主要是研发申报阶段为确定药品的有效期而做。既然药典的长期试验中没有与阴凉贮存药品对应的温度条件,而我国阴凉贮存的药品占比又很大,就需要对GMP条款进行修改。

笔者建议,对GMP第234条考察样品的贮存条件修改为:应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件,贮存条件为阴凉的药品在温度20℃±2℃条件下开展。即增加对阴凉贮存药品持续稳定性考察的特殊性规定,从而解决实践中合法不合理或合理不合法的问题,更好指导药品从业人员合规开展工作,更好保障人民群众用药安全。(哈尔滨市香坊区市场监管综合行政执法大队 于志深)

转自:GMP办公室


       文章来源:制药工程论坛

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