持续稳定性试验条件，20℃±2℃还是25℃±2℃？

对已上市药品进行持续稳定性考察，是保证药品安全性、有效性和质量可控性的重要手段。然而，对于药品标准规定“阴凉贮存”的药品，目前却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。对阴凉贮存药品的持续稳定性考察该如何进行，在企业从业人员和药品监管人员中也有不同的认识。本文对此试析一二。

20℃±2℃还是25℃±2℃？

《药品生产质量管理规范》（2010年版，以下简称GMP）是药品生产和质量管理的基本准则。《药品管理法》第四十三条明确规定：“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求”。

现行GMP条款第十章“质量控制与质量保证”中，整个第三节内容都是针对持续稳定性的考察，具体规定了持续稳定性考察的各项要求：第231条明确了持续稳定性考察的目的，第234条规定了持续稳定性考察方案的具体内容：

第二百三十一条　持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

第二百三十四条　持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：

（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

（三）检验方法依据；

（四）合格标准；

（五）容器密封系统的描述；

（六）试验间隔时间（测试时间点）；

（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；

（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

此处，对考察样品的贮存条件规定为：应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。

2020年版《中国药典》四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 中规定，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验，其中长期试验供试品贮存条件为“温度 25℃±2℃或温度30℃±2℃”，对于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。

按照《中国药典》凡例规定，药品的贮存条件阴凉为不超过20℃，常温（室温）系指10℃～30℃。对于药品标准规定常温贮存的药品，做持续稳定性考察选择《中国药典》长期试验所规定的温度，选择上述任一温度即可；但对于药品标准规定阴凉贮存的药品，却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。无论选哪个温度都超出标示的贮存温度，企业该如何选择呢?

监管人员意见不一

笔者在工作中发现，不只是企业有困惑，检查员中观点也不统一。

一种观点认为：对于阴凉贮存药品的持续稳定性考察，可按照《中国药典》（2020年版）长期试验供试品贮存条件，选择25℃±2℃来做。持此种观点的人认为，这样做才符合GMP及药典的要求。至于超出了药品标准规定的不超过20℃的贮存温度，则可认为是在做挑战试验——如果25℃条件下都合格，阴凉条件就更没有问题了。

另一种观点则认为，阴凉贮存药品的持续稳定性考察应选择20℃±2℃的条件来做。实践中持有此观点的企业从业人员和检查员不在少数，此观点的理由主要来自于国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）2017年8月30日作出的一则回复：对做持续性稳定性考察是按照质量标准的贮存条件，还是按照药典长期试验的规定进行，需要结合研发申报时的资料，如当时在25℃±2℃进行的长期稳定性研究则应保持一致，其他情况建议在温度20℃±2℃条件下开展。

还有人则建议，企业可在不同温度下分别进行药品的持续稳定性考察，既可以规避法律风险，又能达到实际考察的目的。但这样也会给企业带来资源的浪费，增加无效劳动，以及易带来管理混乱、影响质量管理体系有效运行的风险。

充分理解持续稳定性考察的目的

按照《药品管理法》要求，企业应依照GMP要求组织生产，最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，保证的药品质量。GMP条款很多，包括正文及十几个附录，有些规定比较原则，有些则比较具体。笔者认为，正确理解运用GMP要把握好目的性，对有争议的条款先不要想“怎么去做”，先弄清楚这么要求的目的是什么。

以本文探讨的问题为例，要先理解做持续稳定性考察的目的，是为了确定药品在标示的贮存条件下是否符合质量标准的各项要求。在超出标示的贮存条件下，比如按照GMP要求，阴凉贮存药品在25℃±2℃条件下做持续稳定性考察，虽合法但不合理，做出来的结果也就失去了做持续稳定性考察的意义。然而，药审中心的回复并不具有法律效力，如按照上文药审中心的回复，对阴凉贮存药品采取20℃±2℃条件下开展持续稳定性考察，又陷入了“合理但不合法”的局面。

而且，按照GMP要求，某些情况下应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品，重新加工、返工或回收的批次，都应当考虑列入考察，对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查，必要时应当实施召回。有文章称“温度和湿度的变化会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%”。如果按长期试验的25℃±2℃来做，结果不符合质量标准或有重大不良趋势的可能性更大，如出现不符合质量标准的结果，企业是否该采取措施？

此外，持续稳定性考察的对象是已上市药品；至于上文有人提出的“挑战试验”，那是药品上市前研究的事情，更不是持续稳定性考察关心的问题。

建议：在GMP中增加特殊性规定

笔者认为，GMP规定持续稳定性考察样品的贮存条件，“应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。”——该规定本身没有问题。

长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，试验的对象主要是研发申报阶段的药品，目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，为制定药物的有效期提供依据。但药典的长期试验，除上述提到的温度25℃±2℃或温度30℃±2℃，还规定对温度特别敏感的药物可以在温度5℃±3℃的条件下放置；对拟冷冻贮藏的药物，长期试验可在温度-20℃±5℃下放置。这几个温度分别对应于贮存条件为常温（10℃～30℃）、冷处（2℃～10℃）、冷冻，唯独没有与阴凉贮存（不超过20℃）相对应的条件。我国药典中长期试验的温度25℃±2℃或温度30℃±2℃，是根据国际气候带制定的，符合我国自然地理特点。

药典的长期试验主要是研发申报阶段为确定药品的有效期而做。既然药典的长期试验中没有与阴凉贮存药品对应的温度条件，而我国阴凉贮存的药品占比又很大，就需要对GMP条款进行修改。

笔者建议，对GMP第234条考察样品的贮存条件修改为：应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件，贮存条件为阴凉的药品在温度20℃±2℃条件下开展。即增加对阴凉贮存药品持续稳定性考察的特殊性规定，从而解决实践中合法不合理或合理不合法的问题，更好指导药品从业人员合规开展工作，更好保障人民群众用药安全。（哈尔滨市香坊区市场监管综合行政执法大队 于志深）

转自：GMP办公室

       文章来源：制药工程论坛

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