扫一扫 添加小助手
服务热线
13818320332
扫一扫 关注我们
Q&A
Q88//直接与药品接触的工艺用气，微粒和微生物采样量要多大？如是最终灭菌产品呢？
参考2010版GMP附录1《无菌药品》中相关的要求。一般情况下，直接与药品接触，采样量标准，二者都不得低于1立方米。如果是无菌产品，那么按A级，如果是非无菌，那么按D级。原则是压缩空气的级别跟用点所在的洁净级别一致。要求为A级.
Q87//一条分装线退出使用前是否必须进行一次培养基模拟灌装验证（还在上次验证有效期内）
模拟灌装强烈建议做，虽然法规目前对所有的系统退役都没有要求，但在实践中，模拟灌装的目的不是预测未来，而是考察过去无菌工艺的控制能力，因此，退役前做一次模拟灌装也是有必要的，同理，如果无菌生产线停产过长，且会跨越模拟灌装再验证的时间的，也建议在停产之前做一次。
Q86//日常生产批量在七八十万支，培养1.2万支可以的是吗
答：七八十万支正常条件下不会是一个班次，两个班次的情况下，两个班次不能算一个批次，所以要模拟两个1.2万支。
Q85//增加一台混合机，这台设备与原来用的基本一致，做了设备确认，是否一定要做工艺和清洁验证呢，可不可以通过风险评估就不用做了？如果是因为该品种生产少工艺验证不够三批，就是工艺验证没完成，可以先用来生产其他品种吗？
答：设备与原来用的基本一致是个什么概念，需要具体问题具体进行风险评估，这个评估可以放在变更里面。清洁程序一样情况下，清洁验证可以通过风险评估来确定不进行开展，工艺参数是通过工艺验证得出来的，工艺验证必须做。
工艺验证要求连续合格的3个批次，是指本品种连续3批，中间是可以穿插其他品种的。
Q84//培养基模拟是否每次都需做方案？
答：第一，再验证的需要根据生产情况进行调整，第二，模拟灌装很重要的一个目的是考察人的操作，而人是精确到具体的人，第三，生产过程中还有可能引入新的干预操作，第四，干预的风险点有可能发生变化，第五，干预的数量可能发生变化
综上，应该每次模拟灌装前应该现在回顾，再根据回顾的情况考虑是否需要修改方案
Q83//批量发生怎样的变化时需要进行再验证
答：NMPA GMP的确认与验证附录：
第三节 同步验证
第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。
第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
FDA:工艺验证的一般原则和方法（2011）“V. CONCURRENT RELEASE OF PPQ BATCHES 工艺性能确认批次的同时放行” 同时放行可能适用于由于多种原因不经常使用的工艺，例如生产需求有限的药品（例如罕见病用药，较少使用及次要物种用兽药），或半衰期短的药品（例如放射性药品，包括正电子发射断层扫描术用药）。同时放行可能也适用于医学上需要或与本机构协调生产，用来减缓供应短缺的药品。
Q82//工艺验证中物料称量前需要过筛，3批工艺验证使用同一批物料，生产为了便于操作和备料，将三批用量的物料一次性全部过筛，验证方案中规定要检测过筛后物料的细度，这样就只有一次的数据，这种情况合规吗？
答：首先，确定粒度是CMA，其次粒度的形成就是这次粉碎，那么，这里有两个方式确认粒度，已用三批物料粉碎去做工艺验证，这是需要将粉碎步骤纳入工艺步骤中。第二种方式把粉碎和主工艺路线分开，将粒度作为物料前处理步骤考虑，工艺验证只需确认粒度符合要求即可，粉碎步骤作为单独工艺确认。
Q81//关于小容量最终灭菌线隧道烘箱除热原问题，目前采用玻璃瓶进行隧道烘箱确认热分布达到250℃，＞45min并验证下降3lg对数内毒素水平。为了提升产量如果将本线设计为通过洗瓶机和隧道烘箱联合除热原是否可以？即洗瓶机和隧道烘箱自身均不达到下降3lg对数水平，但是合在一起达到这个水平，这种方式设计是否可被认可？
答：不能联合，洗瓶机灭菌时要求内毒素下降1个log，隧道是下降3个log, 灭菌条件250度，45分钟即可。现在除热原的方法（即干热灭菌），设备是包括隧道式和干热灭菌箱，在灌装线中，能起除热原的是隧道箱箱，隧道性能确认满足要求就行；而你们想把洗瓶机和隧道烘箱放在一起作为一个整体，用于除热原，但洗瓶机本身不具备除热原的功能，实际起作用只有隧道箱，但现在你说单一设备不满足这样的要求，测试不合格的话，肯定不合格的，不建议你们这样修改，只需要将温度提高到320℃，大于5分钟就行，将隧道烘箱的速度提高下，在有效的灌装时间内，产能就提高了。
Q80//扩大生产，新增大型制粒设备，原有旧设备还想继续使用，怎么进行验证？三种情况为，仅使用旧设备，仅使用新设备，两台设备同时使用。现有工艺中把原有旧设备删除掉了。大批量与小批量工艺可否同时存在？
答：首先，两套设备同时使用的可能性没有，因为，制粒机在固体工艺里面属于关键设备。因此按照GMP中对工艺规程的要求，必须体现。如果两台设备都想使用，就必须制定两个工艺规程，按两套验证后的工艺进行生产。如果属于变更或是新增还需咨询当地监管部门，询问是否需要备案。同时，需要进行评估，采用HACCP。
Q79//无菌灌装冻干产品，在培养基模拟实验过程中增加干预事件，因为过程直接进入冻干机，无法标记哪些产品进行过干预？怎样做更为合规？
答：产品进入冻干机，有两种方式，一种是手动进入，这时由于产品的挤压，会导致无法区分各类干预的情况，此时可能需要在进入冻干机时增加一些操作，比如按照进入的顺序整理产品，在出料的时候在按照相反的顺序出料，但是即使是这样的操作，也无法明确区分各类干预的产品，此时只能大体判断产品的范围，进入轧盖的时候，也要保证一盘一盘的轧盖，尽量不要混。
另外一种是自动进出料的，这时一般设备都是一排排的进入冻干机，相对来说较易区分，至少可以区分到一排产品，同样的在轧盖的过程中也不要混。
原则是尽可能的找到被污染的产品的干预过程，但这个干预过程的跟踪，并不代表产品的污染来源就是由于此干预，微生物污染的来源对多元的，还有很强的随机，跟踪到干预操作，只是用来观察是否由于此干预不规范造成的。所以，也不要教条的理解标识的意义，更不能过分强调跟踪的价值。
Q78//工艺验证前分析方法必须完成验证吗？如果中试只做了一批后面直接做三批工艺验证，分析方法的验证是不是可以做到工艺验证之后？
答：2010版GMP附录件2《确认与验证》中第23条规定，工艺验证前，需要完成分析方法的确认与验证，分析方法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤，只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料和产品的检验以及清洁验证。因此分析方法验证应该在临床之前就应该开展并完成验证工作。
针对问题中提到的这种情况，不仅仅是分析方法没有按照规范的要求进行，甚至连工艺研究和技术转移的相关工作也未做到位，FDA的分析方法验证指南中，在IND申报时都有一些项目需要完成分析方法验证，不可能到了工艺验证阶段，还没有做完分析方法验证。针对问题中的情况，该公司应当全面审查自己的验证管理体系、技术转移体系、产品质量保证体系。
Q77//持续工艺验证的周期每年选一个月进行可不可以？
答：持续工艺确认是持续做，可以每月的频率，也可以季度，一年仅一次的不是持续确认是产品质量回顾；持续确认呢是实时动态进行的CMACPPCQA，并在一段时间后形成确认报告。而不是隔一定时间段回顾分析一次，阶段性的出具报告是为了书面证明并给出结论，阶段性执行会流于形式，即使发现问题也会因为时间的滞后而难以调查。
Q76//中间品增加一个检验指标，需要做工艺验证吗？
工艺验证一般不需要，需要做方法确认或验证。对比评估增加检验指标成品质量与先前的。
Q75//中间产品保存时间验证？是怎么做的？是否有必要对经过设定的保存期后的中间产品进行生产，得到成品后继续进行研究？
答：中间产品保存期限验证，一般建议在工艺开发的过程中就开展，可以通过多个实验的方法进行，比如专门进行几次稳定性考察实验的工艺批次，采用中试或小试规模。
如果是在大生产过程中进行，则更为复杂，1，需要设定取样点位以保证代表性2，找到存放的容器，需要等同于日常生产的存放条件，3，稳定性考察后的中间产品如何进入下一道工序，最后到成品用以考察对产品稳定性的影响，4，商业化规模的设备是否能够完成这些留样的生产。这些都要考虑。
Q74//我们购买新的总混设备，想用模拟物料进行混合均匀性验证一般除了模拟物料外加入什么东西能定量检测混合是否均匀呀？
答：可以加入亮蓝，通过紫外检测亮蓝含量，从而判断混合均匀性。模拟物料选择的原则是A：性质相似，如你是针晶物料，选择氯化钠或乳糖就不是很合适，B：易于去除，不会带来污染，C：相对容易获得。满足这三个原则，特别是前两个，都可以
Q73//普通制剂批量变化后的产品否是一定要做稳定性考察，生产工艺及设备均无变化的情况。
答：2010版GMP中第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。
批量的变更是重大变更，需要向省局进行汇报，同时要进行工艺验证。因此按照上述条款要求，重大变更需要重新进行稳定性考察。
Q72//无菌工艺模拟指南中指出偶发性干预可周期性模拟～如无菌生产过程意外暂停或重启……请问停电这种情况能作为偶发性模拟吗？因为停电A级层流会停，算偶发性干预还是超出允许范围的情况？
答：一般不模拟停电情况，停电后A级层流已经不是A级。停电后未完成密封的产品，直接按偏差进行报废处理。灌装设备故障重启，倒是可以模拟一下，前提是A级层流送风不停止。
Q71//工艺验证要求至少进行连续三批批次的工艺验证，连续三批什么意思？中间是否可以穿插其它品种？是否有时间要求？
答：连续三批是指批号连续三批，AABA，ABAA，ABABA，都算是连续三批，但AA A- A，这种就不可接受。这个连续三批基本在近一时段完成，避免人员，气温等造成差异。
Q70//模拟灌装时冻干过程会抑制微生物的生长？可否进冻干机模拟这段时间长？
答：不模拟降温过程，可以模拟抽真空，PDA22中有这部分的描述。
Q69//工艺验证再验证周期一般多久？
答：我们持续确认和定期再验证都做，是根据产品质量回顾确认周期。一般工艺再验证3年，持续工艺确认每季或者是半年。确认与验证附录2个都提到了
Q68//如一条冻干粉针生产线，生产用的瓶子有3mL，有7mL，有10mL，12mL，15mL等，模拟灌装时用多大的瓶子，是交替用还是用产量大的那个？
答：首次做最大和最小的瓶子，关于最大和最小的批次，理论上3+1或1+3就可以，但以前实践中1+2的方式也可以接受，如果有时间，做1+3的方式，比较好，至于最大还是最小选3批，风险评估而定。小瓶子总的暴露面积相对较大，大瓶子一般单只灌装时间长，暴露时间也长，风险不同。正常生产后，还是要年度回顾控制情况，会根据实际运行情况讨论工艺或无菌的控制能力，即使没有变更，但无菌干预的数量可能会变。至于是否需要做再评估，视回顾情况而定。
Q67//产品生产工艺验证现在是每两年一次，因共线产品多，在没有其他变更的情况下，延长至每五年一次可以吗？
可以根据你们年度质量回顾和已经做过的工艺再验证的数据评估一下，如果稳定，延长再验证周期是可以的，具体能不能调整，得看数据。
Q66//关于中药制剂附录第三十二条 中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。中药提取溶剂回收（单一品种），对于产品的质量和安全性影响，应该从哪方面着手验证，中药成分复杂，应该如何考虑？
答：主要考虑回收后溶剂的杂质研究。特别是来自与产品的杂质。
Q65//FO大于等于8的生物指示剂如果在灌装区打碎，应该立马做采取哪些措施保证环境的无菌状态？
答：过氧化氢熏蒸消毒2次以上或其他方法如杀孢子剂擦拭消。
Q64//安瓿包装密封性测试，注射液检漏方法有哪些？
答：1:流行的负压真空、色水。成型的不锈钢罐子和高压灭菌柜配合。2:高压电检漏，适合非最终灭菌的注射液。（GMP指南-无菌药品P263中提到）
Q63//生化培养箱做验证的时候为了方便放置无线探头，在最上层放置了一个隔板（不影响气流），平时实验的时候这个隔板是不放置的，保证培养的皿全部放置在验证确认的空间内使用可以吗？
答：理论上，确认是的条件应当实际生产条件一致。如果经确认方案中评估，不一致的情况为更恶劣或者不影响，则可以按照这个条件去执行。
Q62//原料药前面是反应是低风险，后面结晶，离心干燥是高风险，就验证后面几个步骤吗？
答：相对于粗品精制，成品精制等后续接近产品的工序，中间体的合成为低风险步骤。但这也是需要进行风险评估的国内检查，FDA检查时也会关注中间产物的清洁过程。API清洁验证指南有推荐的风险评估表可供借鉴。
Q61//公司有个7类的生物制品，三批中试50L在GMP条件下生产并作一期临床样品用，现在准备生产三批临床样品250L，场地由A地变更到吉林，现在规模扩大，场地变更，打算到B地做一批250L工程批确认工艺，然后做三批工艺确认批并同时作为工艺验证三批（也做三期临床样品）这样可以吗？
答：工程批有必要的，具体做几批工艺验证，还要和你的工艺和设备有关，传统意义上三批够了，面向国内的时候，就叫工艺验证，面向FDA的时候才会用到工艺确认这个概念；三批验证的产品是否用于临床，需要贵公司对产品进行评估，一般来说没有问题；场地变更的临床桥接有专门的规范，写的也挺清楚，参照那个标准就可以了，具体多少批次的对比看工艺的情况，一般三批也够。
Q60//小容量注射剂生产线验证时想挑战西林瓶在隧道烘箱内320℃连续灭菌时间≥5小时，需考察什么项目来评估西林瓶不受长时间高温灭菌的影响（变形、软化、脱落物等）？
答：如果设备故障了，首先需要降温，不可能持续高温；公司要向厂家要一份耐高温的证明材料；若瓶子一直处于高温状态，建议考虑全检，不溶性微粒，可见异物以及密封性检测。
图片
Q59//国家局颁布的《无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)》中“6.3.5.1应考虑在无菌工艺模拟试验开始前及14天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长证验”，这里促生长能力样品能否与试验开始前14天的空白样品两个温度培养的测试同步进行？
答：促生长试验是要证明培养基可以支持微生物的生长。开始前做，是要证明用于模拟的培养基是支持微生物生长的；灌装结束经过两个温度，一共14天培养后做促生长试验，是要证明没有环境因素，没有生产因素等等影响到培养基的促生长性能。如果同步进行，存在潜在的风险是如果培养基促生长不合格，没法判断原因在哪里了？培养基促生长试验只在一个温度下进行。两个温度是做无菌检查的要求。
Q58//做工艺验证之前的风险评估到底是就工艺的风险而言还是针对工艺验证过程本身存在的风险而言，工艺验证的范围和程度是什么意思？
答：针对工艺，范围指验证所覆盖的工艺区域，比如是从称量开始还是配制开始，是到轧盖结束还是到包装入库结束，确定范围后，可以考虑是在一个工艺验证方案还是在多个方案中体现。程度是指深度，做多深多细，一般与前期研究的深度有关。
Q57//关于除菌过滤工艺，滤前微生物负载的限度标准如何制定？是否有相关指南？
答：新发布的除菌过滤指南有建议值:在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足。尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式，统称为序列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。
Q56//发酵罐在发酵过程中，搅拌是一直运转的，搅拌出现故障，停止运转，后经维修又恢复运转。这种停转会对产品质量造成影响吗？
答：会影响溶氧，pH,温度，根据停止的时间，所处阶段，温度会影响细胞的产物形成，会不会形成其余物质，影响后期的纯化，增加杂志等，都要考虑进风险评估。
Q55//培养基模拟验证对于日常生产批量选大于10万支的生产线模拟灌装的数据应该怎么定，指南上只是说适当增加。
答：培养出来有1万支以上就可以，建议培养1.2万支，增加的原则包括考察时长，各种干预的消耗，班次增加等等。
Q54//超出警戒线需要引起关注，这个关注是否需要记录？比如，在压片过程中，某次的硬度低于警戒值 ，但在合格范围内，生产人员也关注了，需要在批生产记录中备注一下吗？
答：超警戒限和行动限都应该记录，不同的是行动限超了需要走偏差程序。超警戒限则是备注一下，连续超的时候可能需要处理。
Q53//某无菌制剂生产线单一品种，之前做过该规格的三批培养基模拟灌装（7000），批量增大（略超过10000），但灌装时限等仍在之前做的范围内，是否需要重新做三批培养基？
答：5000和10000是两个坎，超过这两个范围的，标准都不一样，所以不能用7000的代表10000的量，略多一个都不行。
Q52//车间要做模拟验证，因为考虑到生产线人员会有离职和请假的情况，我们在验证中增加了替补人员，想请问一下替补人员是应参加三批，还是只参加一批就可以了？
答：参加一次即可，但前提是要完成各种培训，包括微生物基础知识的培训，更衣验证，基本的无菌操作技能培训。具体可以参考一下PDA技术报告22中关于人员的部分，里面有详细描述。
Q51//对于原料药工艺交接（科研与车间），应以交接工艺三批为准，部分参数（干燥时间）等的变更如何？
答：这个问题属于技术转移的问题，没注册申报前可以变更，即使是中放到放大pvb批次，这个不需要体现，在工艺验证方案及报告中总结，报国内的连总结都不需要，如果报国外dmf一般要总结下中放和扩大批次的变化，最终以扩大三批验证的工艺为准，还要看公司质量体系文件怎么规定，这个过程是否需要执行公司内部的变更程序 。
Q50//在洁净车间内的固体包装次级包材的暂存间，是否有必要监控温湿度?目前监测和监控是一套系统吗？
答：1. 温湿度肯定是要控制的，具体控制要求按照你的外包材性质确定。2.是否需要监控，应该看温度是否特殊，如果和洁净区其它房间温湿度要求都一致，就可以整体监控，选择几个房间代表性监控就可以了。3.监控=监测+控制，具体怎么分配，那要看自控系统的设计，一般来说，BMS（楼宇监控系统，也有单位叫空调自控系统）主要做控制（即便参与监测，也是因控制需求，采信号），EMS(环境监测系统)主要做环境监测，包括压差、温湿度等。EMS的监测点位要比BMS的监测点位多。
Q49//原料药的混合验证，假如规定混合40分钟，还要20,30,40分钟各做一次均匀性吗？
答：按照工艺规程要求，做3批40分钟就可以，工艺验证是对确定的工艺参数进行验证，所以验证40分钟一个时间就行。大多数的参数，在QBD阶段做范围，在验证阶段只要在范围内即可。但像干燥时间和混合时间，QBD阶段，很难模拟，需要在试产或者验证阶段进行。多参数相互影响的工艺模型，可采用矩阵法，找到最差条件，也可使用DOE的方法，尽量在 小试中试的过程中找到最差条件，工艺验证时，如果最差条件在日常操作范围内，应以此条件进行工艺验证，如果最差条件不在正常工艺范围内，则选择常用设定点进行工艺验证即可，选择何种模式，视前期的研究数据而定，不能很简单的说用哪种更好，总得原则是前期数据越充分，后续就越简单，单参数变量的工艺，用极限法如果你们的混合过程只有时间是变量，则用极限法，做最大和最小时间即可。
Q48//如冻干车间有两套配液系统（分别为50升和200升，使用不同缓冲罐），共用同一灌装线，无菌工艺验证如果同时做两套配液系统，使用不同缓冲罐，无菌模拟灌装需要分开做吗？
答：看配液罐是否是无菌配制，不是的话，不用担心这个罐子的问题，一般配制过程如果不是无菌的，那么无菌工艺的起始点会定义到过滤器那里，过滤器之前的都不是对无菌直接相关的，是可以适当调整的，不需要在模拟灌装的时候考察无菌工艺以外的部分。
Q47//我们公司新增加一家模瓶供应商，我们需要进行验证，请问下验证量如何确定呢。（我们以前是按照每批1000瓶，共进行3批）
答：相容性实验按照对应的要求做即可，设备PQ建议多多益善，至少半小时的设备产量，少了看不出影响。
Q46//我们是原料药生产车间，车间在2014年五月获得了GMP证书，当时认证了六个无菌产品，两个非无菌产品，明年GMP认证就要到期了，但是车间这几个品种一直没生产，对于长时间不生产的品种，我们一直没有做工艺验证，明年认证到期，我们需要做工艺验证码？
答：首先五年内未曾生产是否已在药监局报备，其次是贵公司验证管理规程再验证期限是几年，通常三~五年，再则原料药认证是以产品进行认证，动态。质量管理体系如何有效维护，如年度质量回顾，稳定性考察等，如此建议与当地药监部门沟通，如何完善相差资料为妥。
Q45//我公司为最终灭菌工艺的大容量注射剂产品，如果配制工序终端滤芯更换供应商的话，需要做哪些工作？需不需要重新开展产品工艺验证及稳定性考察？
答：需要做工艺验证和稳定性考察，滤芯应做验证，比如相容性，截留率等等。
Q44//工艺验证时灭菌时间和灭菌温度可以用生物指示剂验证吗？
答：灭菌工艺验证需确认生物（生物指示剂挑战）和物理（热分布），两项综合评估，降低灭菌风险。
Q43//工艺规程中的关键参数如果是范围值，比如转速10-15，这个极限需要确认吗？
答：需要确认，工艺规程的参数范围是指导生产的，如果有前期研究的数据来支持也是可以的。
Q42//增加产品批量，增加之前需要起草个风险评估，然后再进行工艺验证，那生产批量变更风险评估从哪些方面进行说明、描述和分析会全面？
答：先把批量变化带来的变化列个表格，变化前、变化后，在人机料法环测等几个方面把带来的变化全部列出来，然后逐个讨论这些变化可能带来的风险，用HACCP的方式来评估，这样就比较全面了。
Q41//工艺验证分为首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、同步验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。那设备和仪器分哪些，首次验证、变更性再验证、定期的再验证吗，同步验证只有工艺验证中存在对吗？
答：设备确认中也有同步确认的说法，比如水系统3个阶段的第三个阶段，空调系统的EMPQ也会分三个阶段，还有如有关使用寿命的研究则只能同步验证了，所以确认和验证都有同步验证的说法。
Q40//对于相同型号的设备，在做工艺验证时，有没有必要每一台设备上面必须开展连续的3批，还是说只要这3批能将所有设备都覆盖上即可？
答：此类方式属于“族分组”的方法，一般是用3+N-1的方法计算，如有3个相同设备，在一台设备上做3次，在其他设备上各做一次，总共5次。
Q39//灌装线上在线粒子监测和在线浮游菌监测器安装数量有具体规定吗？
答：一般A级敞口操作区域，有几个工位就按几个，距关键点1英尺，大概30cm,B级1个点；浮游菌1个。
Q38//关于CPP和CQA的关系，压片的生产速度，主压，上料速度和总混时间是CPP吗？
答：压片机转速、上料速度一般不会认为会对片剂的质量有什么影响，主压会影响硬度和脆碎度，混合时间可能会影响均匀性，这两个一般会认为是CPP。具体根据工艺确定。
Q37//新建的无菌注射剂生产线，可以先进行注册批次的生产再进行培养基模拟灌装吗？
答：原则上不可以，无论是工艺验证批、稳定性试验批还是注册批都应该先进行培养基模拟灌装。因为培养基模拟灌装是炎症无菌保障体系的，如果成品无菌检验指标失败，出现偏差无法进行调查。如果非要这样做，建议走计划性偏差或是做好风险评估。
Q36//工艺控制与GMP控制的区别是什么？
答：工艺控制一般特指对工艺的要求，比如具体的工艺步骤或参数要求；GMP要求是从法规符合性角度出发，比如洁净或无菌。GMP的范围大的多，工艺只是其中一部分。
Q35//冻干机停电的偏差应如何处理？
答：建议由偏差管理员组织召开会议，用失效模式的方式进行风险分析，确定发生在具体冻干哪一阶段，确定受影响范围、增加取样量（包括稳定性留样）。预防措施由专业部门给出专业建议。
Q34//关于混合批量的变更，上下浮动多少需要重新做混合工艺验证，比如批量2500公斤，因市场特殊需求，增加至2600公斤（极其少的特殊批量要求），设备的性能确认及工艺验证均做了固定工艺量。
答：对混合工艺来说，建议做一个最大量和最小量的验证，这样在中间范围的变化就不用再验证了，但问题中的情况，需要考虑在验证，因为原先的工艺验证条件已经无法涵盖现有的工艺条件了。
Q33//无菌模拟灌装的最差条件，SOP中规定24小时，在模拟最差条件时是接近24小时，还是略超24小时？指南上写明不应认为超过允许时限。
答：建议参考PDATR22中关于最差条件的描述，如果24小时是个过于宽泛的要求，而实际时间只要5小时，那么便不需要模拟24小时这么长的时间；最差条件的选择是可以超过工艺规定的时间，但不应明知会出现失败而还是要去挑战。另外，指南也有描述，即使验证是合格的，但也不能用来证明日常生产是出现超出SOP规定的理由，这是原则。
Q32//发酵用灭菌蒸汽验证的内容是？
答：温度分布和蒸汽质量，主要参考文件是EN285。
Q31//工艺验证是否把工艺参数的上下限都要做出来？
答： 关于是否需要上下限进行工艺验证的问题，你可以参考PDA TR60的关于设计工艺验证策略的部分，可以考虑极限法和矩阵法的策略，不是可以一语而定的。
Q30//胶囊铝塑包装中间产品要不要做气密性检查，怎么做?
答：参考ZBC08003-87药品铝塑泡罩包装专业标准，专用密封性测试仪，试验压力80±13Kpa。
Q29//首次进行培养基模拟灌装验证三批，其中周期性挑战，如消毒效期最后一天进行，物品存放效期最后一天进行，这些挑战可以只做一批吗？
答：一般消毒效期是一批，而物品存放是3批，当然这也是基于风险评估出来的一种方式。
Q28//之前我们公司工艺验证时，3批参数都是一样的，比方说压片速度100，三批一样。目前公司会在验证时，两种做法：1)三批三种压片速度，比方80，100，120；2)每一批批内都有3种速度，开始80，中间100，最后120，三批完全一样的做法。试问三种做法是否都符合验证要求，哪种较好？
答：首先正常生产时，一般都只有一个速度，而差异则是由设备本身的系统稳定性带来的，所以不明白为什么会要定义出三种速度，其次确认以下，压片速度是否确实为关键工艺参数。就问题本身，我倾向于第二种方式。
Q27//怎样看待中药口服固体制剂成品率超百的问题？
答：收率超百一般是因为在计算的时候出现单换算的问题，或者在总量和单剂量之间存在差异，如定量时用抽样方式，得出的值与真实值之间差异过大，要么就是含量下限压片，这个就不好了，还需要考虑原辅料投料时水份和成品水份的关系，若投料时水份很低，成品水份高，注定超百。
Q26//无菌工艺培养基模拟灌装问题，怎样理解灌装数量在5000到10000支时，有一支污染，需调查，可考虑重复试验。有两支污染，需调查后，进行再验证。灌装数量超10000支时，有两支污染，需调查后，进行再验证，又怎么理解污染率？
答：验证是指需要连续3此，试验是指重复本次试验。一个是增加一次试验，一个是重新开展3次。按照大于10000支的标准，每次都有一支污染是认可的，但是每次都合格反复污染，也需要进行调查。
Q25// 蠕动泵（没有压力或压差控制）更换完滤芯后由厂家做的相关验证，做工艺验证时是否需要规定流速？
答：流速不是关键工艺参数，整体的过滤时间应该有稳定数据支持，蠕动泵设置频率实现定量过滤。
Q24//关于前验证和同步验证适用条件，如果是固体口服片剂，已经生产十几年了，未发生重大变更，做3批工艺验证，属于什么验证？如果原料变更生产地址，又变更批量，做3批工艺验证，又属于什么验证？
答：第一个是再验证，可以按同步验证走，不必等总的验证报告出来即可放行产品；第二个涉及到变更生产地址的是前验证（只涉及变更批量的也可采取同步验证），也就是应该三批全部合格，一般还要稳定性考察一段时间确定无问题后再放行产品。根据中国目前的要求，第二种需做稳定性考察。
Q23//在GMP 的确认与验证附录中对工艺验证 规定，“至少进行连续三批成功的工艺验证“ ，怎样理解连续三批，中间隔多长算是连续的？如果批与批之间没有进行其他批次或产品的生产，各方面条件都不变的情况下，是不是就算是连续生产呢？
答：工艺验证通常应至少是连续3批成功的批次，连着生产3批最好。但连续也包括批次与批次间只是时间有较长间隔，也包括允许中间插入别的品种，但时间不建议跨度太大，但不能包含中间有失败的批次，否则应该走偏差，再顺延直到连续3批成功批次。3批间隔时间比较长的话，每批工艺验证前均需要确定工艺验证的先决条件都是合适的。
Q22//中药提取设备的性能确认是不是可以和工艺验证合二为一做，性能确认用什么做？运行确认用水做，性能确认用物料做，不可以和工艺验证结合起来吗？
答：分两步进行确认，1.可以用模拟物料对温度控制、体积或量的控制、转速控制等在PQ时完成，2.将必须用具体产品才能考察的部分在工艺验证中完成。可以，但只能证明设备达到了工艺参数的要求，无法证明设备达到了设备参数的要求；如果新上了一个产品，但是参数范围超过了之前的范围，那么即使是在有效期内，原设备确认和本工艺的匹配，依然存在问题。PQ用物料做，小批量；PV需要批量跟商业批量一致。
Q21//1.工艺验证时如果这个产品没有含量项，如何确定产品的均匀性，必须得从处方中找一个有含量项的进行验证吗，可以用水份或粒度或PH值代替吗？很多企业都存在这个情况，质量标准里没有含量，要怎么办呢？2.可以用鉴别项多点测试代替含量吗？
答：1.此问题属于某项属性无准确的质量指证的情况，该类问题在FDA工艺验证指南中明确要求，必须通过严格的工艺过程控制来进行管理，如病毒灭活、灭菌工艺、无菌工艺、还有部分增加了佐剂的生物或疫苗类的产品等，这些工艺必须严格的定义工艺过程，对工艺过程进行非常严格的验证。2.不能。鉴别是定型分析，均匀性是定量分析。
Q20//工艺验证（该产品为首次生产）进行到第2批时，设备出了故障，导致不能继续生产（此时生产产品数为批量的一半左右），我们判定为该批次工艺验证失败，然后我们又重新开展了3批工艺验证。请问第2批产品能否评估进行放行。
补充提问：这种情况是否可以走同步验证？先放行两批，方案改为同步验证是否可行？
答：工艺验证过程中，应当有连续3批成功的生产，这是基本条件，但在其中的一批中出现偏差，导致该次实验未完成时，应当区分导致实验失败的原因，通常分为两种:
1.可以转嫁的失败：此类失败是由于非工艺原因导致的，而且原因非常清洗，问题中所问的情况就是这一种，这种情况下，只要将偏差调查报告清楚的写明，说明偏差产生的原因，只需要将本次实验排除在3批次之外即可。然后继续完成后续的批次即可;
2.不可以转嫁的失败：这种导致失败的原因在调查了人员、设备、设施、检验方法之后，仍然无法找到明确原因的，就无法直接排除工艺本身可能存在的问题，这种偏差很大可能指向工艺自身缺陷，因此此类失败的原因就不能转嫁，必须充分调查，甚至小试中试后变更工艺才能继续启动工艺验证。重新启动的工艺验证必须3次或以上。之前做的全部不能被认可。
Q19//固体制剂车间，后安装了一条与原来一样的制粒线（生产厂家，设备型号完全一致），原生产线有10个品种想要转移到新生产线，10个品种都要进行工艺验证吗，风险评估后选择一两个做可以吗？
答：都需要，欧盟GMP是评估选，中国GMP是都做.
Q18//制剂批量变更需不需要做工艺验证，制剂部分不涉及总混.
答：批量放大不只是涉及混合问题，以下问题都要考虑是否收到影响：
1.相关物料的保留时间，如配制到除菌过滤完成，除菌过滤完成到密封完成等;
2.无菌工艺模拟所涵盖的范围是否有变化，包括班次，工作时长，干预的种类和数量
3.灭菌工艺的装载等问题;
4.包装问题，如时长;
5.仓储变化对仓储验证的影响;
6.设备原有PQ范围是否涵盖工艺变更后的范围。
等等,深刻讨论变更带来的影响，再决定哪些范围做验证。
Q17//粉针分装剂型用什么方法测密封性?
答：这与分针还是水针无关，主要是包装形式，安瓿的一般都是传统检漏机，西林瓶和预填充的产品可以用专用的压力衰减法的专用检漏机进行监测，还有一种设备是电检漏的方式，通过电流变化来判断。这些设备都有实验室规模和生产规模的，市场上有此类设备在销售。
Q16//三批辅料供应商改变要做三批工艺验证和稳定性考察，请问三批用到的辅料供应商可以是同一个批号吗？另外三个辅料供应商验证可以一起做吗？就是说要做3批还是要9批？
答：应该考虑产品剂型，并对辅料在生产过程中的功能进行评估，如：小容量注射剂中的辅料对产品影响性较小，而口服固体制剂中的辅料往往起到关键作用。对于影响较大的辅料应分开做验证和稳定性考察，不建议同时进行。批次可选择同一个批号做三批。
Q15//工艺验证的时候中间产品有含量和鉴别，每一批含量和鉴别的都要分别取三个样来检测，这个做法正确么，还是含量和鉴别各取一个样来做就可以了?
答：工艺验证要做到高于日常检测的数量和频率，来证明工产品的稳定性，均一性，工艺的可靠性。取多少样，做什么项目，做几次都要基于风险的角度.
Q14//药品抽检不合格被公告，生产企业已被当地药监局处罚，外地经营企业还要被多重处罚吗（多级经销商）？
答：药品管理法对药品生命周期有要求，生产和经销都要求。至于处罚，只能是经销商向供应链索赔或者扣减货款。经销商也要加强药品质量信息的收集，作为风险管理的一部分。
Q13//附录中无菌药品的生产"在开始计算灭菌时间之前，必须有足够的时间让所有装载的产品达到规定的温度，必须确认每种装载方式升温所需的时间"升温时间怎么理解？必须确定每种装载方式的升温时间是什么意思？
答：一般来说，不同的装载方式可能有不同的冷点，灭菌柜开始计时的时间是最冷点到达设定温度后才开始计算，因此在执行过程中，每个装载方式均需考察出最冷点，在运行过程中检测此装载方式的最冷点，当这个点的温度到达设定点时，开始计时。
Q12//车间更换设备是否需要重新做工艺验证?
答：更换的设备分情况，如同质替换，做完PQ一般即可，但通常是换更大、更先进的设备，这个还要讨论是否改变工艺实现的路线，如灭菌锅改成双扉灭菌柜的变更对工艺的影响，就没有干烤箱改成沸腾干燥的影响大，具体情况不能一概而论。
Q11//制剂原料工艺发生II类变更，相应的制剂产品是否一定要做验证？可否通过三批产品稳定性考察试验对比分析质量变化？安全和有效是不是也要看疾病的性质？
答：所谓II类变更，也要看其影响面，不能简单判断，有详细信息，可以深入讨论，是否用稳定性考察替代，视变更而定。如批量放大，这个就不能用简单的稳定性考察判断。安全有效性的判断，建议参考ICH S和Q系列的指南
Q10//API首次工艺验证，是不是除了关键参数以外的所有工艺参数都应该验证？如批记录中记录的参数。批记录中记录的参数是否包含其内？比如非关键中间体纯化步骤中溶液的温度、搅拌时间等。这类参数对质量属性影响不大，但对收率可能会有影响。我们是新药技术转移，加正式的商业化生产批量的工艺验证，前验证。关键工艺参数及关键中间体都进行了明确和验证评估；但是非关键中间体的纯化工序的工艺参数不全，批记录中都已经记录了，但没有在验证方案和报告中单独列出和总结评估。
答：CPP需要，与工艺持续时间的KPP视对工艺的影响而定，一般NKPP不关心。重点是这个问题没有理解输入和输出的关系，如果一个工艺参数一点用都没有，为什么要记录呢，比如对温湿度没有要求的工艺，一定要记房间温湿度，就属于过度了。
中间步骤的参数的设计和监控应该是有依据的，如果需要关心，则说明对工艺是有影响的，所以不能简单的把这些参数理解为非关键的参数，对收率有影响的参数，一般视公司要求判断是否监控和验证，就工艺验证的角度来说，可以不用讨论,毕竟，目前所有的工艺验证要求没有对经济效益的问题进行讨论。
Q9//工艺验证混合时间在什么情况下需要做梯度验证，哪里有依据，批量改大批量也用吗?
答：混合时间如果在早期研发的阶段可以用小规模工艺来证明，这是最合适的，
一般这类的工艺可以采用括号法（或叫极限法）来证明，通过最差条件进行考察。梯度验证的思路会带来更大的工作量。小批量改大批量，对于混合均匀性的考察可能更为重要。
Q8//持续性工艺验证是必须要加大中间过程的取样频次以及加大对产品的分析批次吗？
答：CPV的目的是证明批间一致性，因此，对CQA和CPP进行数据统计分析即可。并没有说一定要对CPV的批次（实际上也没有这类批次的说法）进行额外的取样的说法。
图片
Q7//非最终灭菌小容量注射剂（流通蒸汽100℃，30min）厂房设计有什么特别要求。流通蒸汽100℃，30min改为水浴100℃，30min是否可行？
答：厂房应该按照B加A设计，流通蒸汽100℃，30min，还是水浴100℃30min，都只能达到消毒水平，达不到灭菌的水平，即可以杀死细菌，杀不死孢子。所以，在工艺中需要监控微生物的负荷。因100℃已无法满足灭菌需要，建议走工艺变更，具体与药监部门讨论，之前有药监部门人员建议企业尽快完成此类变更。
Q6//制粒含量均匀度取样取多少个比较合适，有没有相关法规或指南可以给予指导？湿法制粒，目前我们做的是每料取点3个，但是有老师认为取样点过少，不能充分保证产品的均匀度。
答：FDA混合均一性验证指南、 药品GMP指南口服固体制剂都有描述，无论使用什么样的混合容器，取样都必须有代表性，可根据评估确定，一般取样6到10个。
药品Gmp指南口服固体制剂，176-177页，有各种混合容器，如何取样有代表性的图示。
Q5//产品密封性验证和轧盖密封性验证有什么区别，为什么做了轧盖密封性还要做产品密封性？
答：设备PQ的测试项目，在GMP关于验证的附录里面讨论过，实际是可以统一的，没有必要单独再做一遍，产品密封性的问题一般是由设备来实现的，如果设备无法实现，则是工艺设计的问题。所以综上，仅针对于西林瓶产品来说，轧盖密封性实际上与西林瓶产品的产品密封性是一致的。另根据2017年10月CFDA发布的指南草案，轧盖产品也要进行密封性检测。
图片Q4// WHO对无菌制剂轧盖的背景要求和欧盟是一样的吗？
答：WHO TRS961 附录6 GMP指南-无菌药品：4.7.1 对于A级区，在关键工艺（包括设备的组装）的全过程中，应当对尘埃进行连续监测，除非有理由证明工艺过程中的污染物，如活有机体和放射性物质会损坏粒子计数器或带来危害。
这里清晰提到，应在关键工艺的全过程中，连续监测。根据GMP监管的惯例，产品在未完成轧盖前，仍属于未密闭状态，所以轧盖区域属于关键工艺区域，应设置在线例子监测。根据实际情况考虑，轧盖区域静态监测是必须的，动态可能会有轧盖产生的金属碎屑，造成环境粒子的超标，所以动态可以考虑关闭在线监测（视企业实际生产情况和环境监测状况决定）。补充：4.7.2 建议在B级区采用相似的监测系统，尽管采样频率可以降低。
Q3// 对于串联过滤和冗余过滤怎么处理呢？而且对于这个冗余过滤怎么理解？
答：串联过滤是一种形式，大部分的过滤是采用的串联的形式，一般易混淆的概念是组合过滤和冗余过滤，生物负载小，通常一个过滤器就能达到除菌级过滤，这时再串联一个，这种就是冗余过滤；生物负载大，一个过滤器可能达不到除菌级过滤，需要组合过滤才能达到除菌效果，这种一般叫组合；区别在于被过滤物料的生物负载情况不同，组合的过滤器是两个过滤器共同作用才能完成除菌，而冗余的其中一个正常就能达到除菌级。
Q2//制剂生产线内外包材上批号有效期的刻印是否属于关键工艺参数？
答：属于关键工序，如果有效期印错了，影响患者。印刷的工序有很多参数，你要评估是不是关键参数，参数不易控制或控制范围很窄属于关键参数。图片Q1//口服固体车间，里面有两条独立的生产线，一条生产片剂，一条生产硬胶囊，胶囊一直没有生产，片剂产能又不断增大，这样子的话可以在胶囊线完成片剂总混前面工艺步骤，然后颗粒再转移到片剂生产线进行压片包装吗？（这个过程片剂生产线可能在生产着另外一个品种）
答：1、应先走公司内部的变更控制流程，对此变更的可行性进行评估。2、评估过程应考虑两条生产线总混前的生产工艺是否一致（包括设备是否一致、工艺过程控制是否一致、批量是否一致等）3、需进行工艺风险评估和工艺验证，还要考虑设备验证的 参数范围是否包含了新增产品的工艺参数范围。4、应对硬胶囊生产线进行多产品共线的风险评估和清洁验证，以避免产生交叉污染。5、评估过程还要考虑需到药监部门进行注册或备案。
文章来源：允咨GMP制药技术
本网站刊载的所有内容，包括文字、图片、音频、视频、软件等，如非标注为“原创”，则相关版权归原作者所有，如原作者不愿意在本网站刊登相关内容，请及时通知本站，我们将第一时间予以删除。
分享精彩资讯