原料药工艺研发与控制 QBD与质量风险管理(1)

1 制造工艺开发

1.1 原料药制造工艺开发的目的：

1.1.1 建立一个能够持续生产出符合预期质量原料药的商业制造工艺。

1.1.2 关键

Ø 持续：稳定、可控

Ø 预期质量：安全、有效 

Ø 商业化：规模

1.2 传统方式

1.2.1 与原料药有关的潜在关键质量属性确立一个合适的制造工艺

1.2.2 确立一个合适的制造工艺

1.2.3 确立一个控制策略

1.3 加强方式QBD

1.3.1 评估理解和细化生产工艺

Ø 辨识物料属性和工艺参数

Ø 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系

1.3.2 结合质量风险管理建立更优的控制策略，如设计空间的建议

2 什么是QBD

2.1 Quality by Design (QbD): ICH Q8的定义：

A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.

质量源于设计，是一种系统的研发方法，其以预先设定目标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品和生产过程的理解，及对工艺的控制。

系统研究方法

以始为终，先设定目标再行动

预先设定目标

设定目标产品质量概况（QTPP）确定关键质量属性(CQA)

产品与工艺的理解

确定关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)

过程控制

建立适宜控制策略

可靠的科学

利用科技文献、先进知识等

质量风险管理

风险评估(ICH Q9)


3 什么是QBD系统

（1）确定目标产品的特性，制定产品的关键质量属性。

（2）设计满足产品CQA的物料和工艺流程。

（3）持续监控和更新工艺确保稳定的质量。

（4）确定和控制物料及工艺中变异的来源。

（5）了解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响。

4 QBD的关键要素

目标产品质量概况

（QTPP)

为理想地实现药物预期质量（性能）的前瞻性总结

风险评估(Risk

Assessment)

在风险管理过程中组织相关信息以支持风险决策的系统化过程

关键质量属性

(CQA)

指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量

关键物料属性

(CMA)

指某种物料（起始原料、中间体、试剂）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布

关键工艺参数(CPP)

是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量

控制策略(Control

Strategy)

是指从目前的产品和过程的理解派生出的控制计划的设置，以确保工艺性能和产品质量



5 QBD-KEY ELEMENTS关键要素 

6 目标产品质量概况

QTPP（Quality Target Product Profile)

6.1 对于API来说，QTPP一般为关注以下几点：

6.1.1 与API 化学性质相关

Ø 杂质：有机杂质残留溶剂残留试剂

Ø 大于定量限的杂质，不能高于原研

6.1.2 其他：符合既定药典或者ICH要求

6.1.3 含量：98.0~102.0% 

6.1.4 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等。

7 建立目标产品质量概况的基础

7.1 原料药的合成目的：

为制剂提供质量稳定的原料药，以使其能生产出符合预期质量要求的制剂产品。

7.2 ICH (Q11):

确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。

8 关键质量属性-概念

关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或特征，在某个合适   的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。

9 关键质量属性 –如何定义原料药关键质量属性

9.1如何定义原料药关键质量属性：

       文章来源：OurGMP

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