国家局2010版GMP实施疑难问题解答（5）

1.药品GMP要求在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。那么，高活性物料和产品指什么样的产品和物料？

答：高活性物料和产品，就是具有较高活性的物质，可参考其药物研究资料中的相应指标来进行评价。企业对产品或物料进行评估之后，应根据评估结果采取相应的控制措施，以期达到可接受的水平。

2.我公司有一条生产线生产多个固体制剂品种。每次生产结束后进行清场，由质量管理部门来最终确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，由生产人员对前次清场情况进行确认。这样做是否可以？还是必须由质量管理部门进行确认？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》仅规定了需要在生产结束后进行清场，并在下次生产前对前次清场情况确认，但没有强制要求必须由质量管理部门进行确认。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百九十四条规定：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认”。

第二百零一条规定：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录”。

实际工作中，企业由于产品和生产质量管理方式不同而对清场工作的风险划分等级不同。有些企业赋予质量管理部门对生产后的清场情况监督或复核以及生产前对前次清场情况进行确认的职责，有些企业的这些职责则全部由生产管理部门负责，还有一部分企业将生产前、生产后的清场确认或复核分别交给生产管理部门和质量管理部门。

企业可根据自身产品和生产质量管理方式，确定由哪个部门进行清场情况的确认。但是，无论由哪个部门执行这些职责，企业均应保证清场的效果。

3.我们生产的是小容量注射剂。由于配液罐较大而灭菌柜容量有限，因此一批药液灌封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们对产品的批号制定为同一配液罐一次配制的药液为大批号，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式，配液之前是大批号，从灭菌开始到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否？

答：批号是用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。如何分批，如何编制批号，如何对批和批号进行管理，企业需要根据自身情况进行分析并自行确定。

问题中，企业形成了自己的批号管理系统，能够确保每一个产品批次的生产过程均可追溯，这样做是完全可以的。但企业应当注意结合自身对批的管理，完善好包括取样、检验和成品放行等药品生产活动在内的相关标准操作规程。

4.公司溶配间中有两个液体罐，一个用于溶解原料，另一个用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是不同批次的（同时生产两批），这被允许吗？

答：两个液体罐同时生产，可能存在的风险是混淆和交叉污染。企业应当结合自身情形对该风险进行评价，如：设备的密闭情况、物料的转运情况、是否同时开盖操作等等，并根据这些情形决定是否采取控制措施从而使风险降低至可接受水平。

5.为了节约时间，有时我公司生产过程中在中间体检验结果未出之时就开始进行下一步工序。是否可以不等中间产品、待包装产品的检验结果就进行下一步操作？

答：企业在产品生产过程中设置相应的中间体检验项目并进行中间体检验，这是基于企业对产品和工艺的理解并结合对产品和工艺的控制情况而最终确定的，说明中间体的检验对下一步的生产有指导作用，能够确保或维持工艺的稳定性。

既然设置了中间体检验项目并进行了中间体检验，企业就应当等待中间体的检验结果，否则，下一步操作就可能存在质量风险。

但是，生产过程中，有时确实出现时间紧任务重的情况，此时，企业可能会考虑承担下一步可能的质量风险，不等检验结果即进行下一步生产。

GMP不推荐采用这种方式。但是，如果这种情形只是偶发，企业能够进行相应科学的质量风险方面的评价，并按照相应的偏差程序进行批准，也并非被禁止。但如果多次出现这种情形，则企业需要考虑生产质量管理资源和管理方式能否满足生产和质量管理的要求。

6.口服固体制剂生产过程中，由于总混设备体积有限，从而导致批量较小。如果采取验证的方法，证明产品是均一的，操作步骤：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半再次总混，验证产品是均一的，可以吗？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定了批的定义：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

均一性是批的一个关键属性。问题中，企业已经注意到了这个关键属性。但是，采用问题中所述的解决方式来证明批的均一性则是几乎不可能的。口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。如果不是同一台设备一次混合，很难保证物料的均一性。

另外值得注意的是，并非一台设备一次混合所生产的产品就一定是均一的，尤其是那些混合之后还需要经历某些工艺步骤才能得到的最终成品。

7.成品的某项项目检验结果可以引用其中间产品的检验数据和结果吗？例如，片剂在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装之后的微生物限度数据，这样做是否可行？

答：放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引用中间产品的检验数据和结果。

企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意，并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。

8.原料药生产所用原料是否也必须每批留样？其留样时间如何确定？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。

原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。

9.我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证？8小时的时限也是否必须要通过验证？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十七条规定：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。

灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。

药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。

问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。

10.检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对检验人员提出了要求：质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。

11.检验方法确认和检验方法验证的区别是什么？哪些检验方法或在何种情况下，要做“检验方法确认”？我公司常年生产成品的检验均采用药典方法，是需要做检验方法验证，还是需要做检验方法确认？

答：药品生产质量管理规范没有明确检验方法确认和检验方法验证的区别，但无论是方法确认还是验证，其目的都是为了确保检验数据准确、可靠。

一般说来，检验方法的验证是证明所采用的方法适合于相应物料或产品检验要求。制定质量标准、采用新的检验方法、或已有检验方法进行方法学变更之时需要验证该检验方法对该物料或产品的适用性。

检验方法的确认是证明通过已验证的方法进行产品测试的实验室条件适合于该物料或产品检验的过程。经验证的检验方法或药典等法定标准收载的检验方法，在实验室批准使用该方法前或当实验人员或实验仪器发生变化后需要进行检验方法的确认，确保该测试条件下与原先的检验结果一致。

采取药典方法，企业在第一次使用时应当进行检验方法确认。但如果这个法定检验方法已经在实验室成功实施了较长时间，且实施过程中未发现该检验方法不适用，则企业不再需要进行方法的确认。应当注意，并非所有检验都需要进行确认，一些通用的检验方法如：pH值测定、干燥失重、炽灼残渣等可根据情况无需确认。

12.原辅料和内包装材料的留样时间不超过有效期吗？如果产品放行后二年已超过有效期，是不是只需留样到有效期？

答：关于物料的留样，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。

原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。问题中的留样如果超出了有效期，由于时间的原因物料性质可能发生了变化，难以达到留样的目的。此时，留样的期限可以相应进行调整，即可只留样到有效期。

13.每批注射剂产品的留样至少确保两次全检（无菌、热原等除外），请问装量差异、可见异物微粒等检查项目也要计算在内吗？

答：产品留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用。因此，留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。

两次全检的量主要考虑是一些项目可能因为检验原因产生误差需进行复试，或市场出现问题时的质量追溯和调查。对于注射剂而言，无菌检查和热原检查往往不具有代表性，一旦出现问题，检测留样也无法说明问题，因此不要求留样。而装量差异和可见异物这些不随时间和环境变化而变化的项目，如果在放行之前产品检验均合格，留样也应当合格，所以，药品GMP不强制对该类项目进行留样。但是，考虑到如果市场上的产品相关项目出现问题，对留样进行检验在一定程度上也能说明一些问题，因此企业可根据自身情况自行确定是否对这些检验项目留样。

14.生产时，我公司在车间进行配料，同批同种原辅料、物料可集中存放，但无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放。是否必须将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，并作好标识？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百一十七条规定：用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。

药品GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，这里所有配料集中存放应该指称量配料结束后的物料，集中存放，并要求做好标识，是为了降低混淆和差错的风险。

如果企业在车间进行配料，无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，则应当采取等同效果的措施，以避免混淆和差错风险，例如每次配料只配一批产品所用的物料，配好的物料单独存放等措施。

15.制剂生产用每批原辅料均应留样，是否指高风险剂型（如大输液和小容量注射剂）？片剂等一些低风险制剂也需要每批留样吗？这样留样量实在太大了。另外如果原辅料供应商没有发生变更，且质量审计很好，是否可留代表性样品三批即可？

答：无论高风险制剂还是低风险制剂，生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。

除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。

16.试验室所用容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基均须进行质量检查，那么周期是什么样的？培养基的检查是每批检查还是配制后每个灭菌批次均须进行检查？应当做到什么样？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十三条规定，物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十六条规定，试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验。

企业应当分析哪些因素会影响检验工作质量，并根据科学知识和经验采取相应的控制方法进行控制。通常而言，企业应根据储存条件、使用环境、效期以及对其自身性质的了解等情况科学确定容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量检查周期。

通常情况下配制后每个灭菌批次的培养基均应当进行培养基的适用性检查，因为配制和灭菌过程可能会影响培养基的培养效果。企业应当分析自己所提出的这两种控制方式对于培养基培养性能的影响并可采用相应的检查方式，例如，如果购进的是无菌液体培养基，则可在购进时按批进行检查。

17.我公司生产非最终灭菌的生物制品，半成品经历配制和除菌、超滤工艺，成品又经历配制和除菌过滤工艺。那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在C级区进行？

答：该问题与产品生产工艺有直接关系。虽然半成品和成品均有除菌工序，但是企业应知晓两者对过滤前的工艺控制和过滤后的工艺控制对洁净级别有无区别，是否有可能造成交叉污染。这一点必须结合工艺工序和控制参数来确定。

除此之外，在什么样的级别进行操作，还须综合考虑企业的设备、设施、生产操作和清洗、灭菌以及过滤器安装的方式。

18.生产非最终灭菌的小容量注射剂（西林瓶灌装），是否可以使用灌封轧盖一体机？如果不采用灌封轧盖一体机，单独轧盖机使用捕尘设备能被认可吗？因为我们做过实验，使用捕尘设备可能会对气流组织形式有影响。

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》没有规定企业必须使用什么样的设备。通常轧盖会产生颗粒，所以灌封和轧盖不宜采用简单的灌封轧盖一体机，要根据灌封轧盖一体机的具体结构来定是否可以使用，但必须确保轧盖工序的金属细屑不影响到产品的灌封工序。并且，还应进行动态和静态的确认，尤其应该关注动态生产时，轧盖操作是否会对灌封区域的气流组织和尘埃粒子等造成的影响。

如果已确保已压塞产品的密封性，单独的轧盖操作可以在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，一般不需使用额外的捕尘设备。如果采用捕尘设备，需保证操作层面的气流组织形式为单向流。

19.公司建立了短时间停电空调系统处置相关SOP，停电30秒后空调系统恢复，经过验证，洁净室内洁净度仍能符合规定。那么，洁净区在空调系统停机后，空调系统在已验证时间内（30秒）再次开启是否还必须要进行洁净度测试后才能使用。

答：通常而言，如果已经验证该系统停机30秒以内再次开启，实际工作中可以不进行洁净度测试而直接使用洁净室。但是，企业还是应当根据洁净区域是否为高风险操作区，是否为重要程度较低操作步骤的洁净区而采取不同的方式，例如，对于进行非最终灭菌产品灌装的高风险操作区，可能至少需要同步进行环境监测。而对于器具清洗等区域，可能根本无需进行洁净度测试。企业应根据自身生产工艺和厂房设施设备的情况自行决定。

20.炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。相应专用设施是否认可在同一建筑物内不相邻的不同空调控制系统？如果在同一建筑物内相邻是否被认可呢？

答：为降低污染和交叉污染的风险，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录3生物制品第十八条从设施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。该三产类品使用专用设施（而并非要求厂房严格分开）后，污染和交叉污染的风险即可降低至可接受水平。

三类产品可采用在同一建筑物内相邻的不同空调控制系统，但应注意空调系统的排风出口和新风进口处可能的交叉污染，并在设计时采取相应的有效处理措施。

       文章来源：药研技术汇

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