QC 实验室“数据完整性”实践与期望

检验记录数据完整是药品检测体系中最基本的要求，数据完整性( Data integrity) 体现在数据的一致性、真实性和完整性三个方面。当前我国医药生产企业飞行检查中QC 实验室数据完整性方面出现问题较多，回顾药品检验记录“数据完整性”的来龙去脉，同时理解当前FDA 对“数据完整性”的本质要求，对解决如何更好的完善QC 实验室数据完整性具有很好的指导意义。


检验记录数据完整是药品质量控制体系中最基本要求，它证明药品符合预定的质量要求。数据完整性( Data integrity)体现在数据的一致性、真实性和完整性，即在数据的整个生命周期内所有数据均保持完全、一致和准确。数据完整性是一个持续性问题，在针对药品生产企业的飞行检查( Unannounced inspection) 中，发现多家企业缺乏支撑形成检验报告的原始数据记录。最常见、最易犯错的问题是记录不完整，或者为了验证而人为延迟记录时间，甚至是直接人为造假等〔1，2〕。有关数据完整性问题，无论是国内还是国际上，包括美国在内很多药品生产企业同样存在，只是问题大小和多少有所不同〔3〕。自2012 至2016 年6 月份，美国食品药品监管局( Food and Drug Administration，FDA) 共发出910 封有关药品违反cGMP 的警告信，其中关于医药产品的警告信610 封，占所有警告信的67%。从区域分布上，印度、中国收到警告信较多〔4〕。

1 数据完整性的由来

1984 年，美国通过了《药品价格竞争与专利期限恢复法》( Drug Price Competition and Patent Restoration Act) ，法案规定新药专利期内严禁其它药厂生产该药。全美各地药品生产企业为抢先申报新药，出现了大量的数据造假行为。为此， 1991年，FDA 开始制订一项专门针对申报数据造假的政策，即申请数据完整性指南( Application data Integrity Point，AIP) ，全称为“欺骗，材料事实的不真实陈述，贿赂和不合法的馈赠的最终政策”。根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真实的情况，FDA 将采取相应措施，直到数据完整真实为止。在此期间，将禁止企业其他申报。企业一旦被发现有数据诚信问题，并经调查( 包括检查) 核实，制药企业就要被列入AIP 的“黑名单”〔5〕。印度著名制药商兰伯西( Ranbaxy)由于在申报和生产中都存在严重的数据诚信问题使其多个产品在全美被禁止销售。今天FDA 涉及的数据完整性不仅仅局限于新药申报阶段，已经延伸到药品常规生产过程


各个环节。其中QC 实验室数据完整性检查是近期飞行检查的重点，浙江海翔川南药业有限公司外沙厂区因没能通过FDA 的数据完整性飞行检查，该公司外沙厂区数个品种的原料药自2015 年底起不能进入美国市场〔6〕。

2 FDA 有关cGMP 数据完整性的要求

美国食品药品监督管理局( FDA) 2016 年上半年发布了“数据完整性及其动态药品生产质量管理规范( Current Good Manufacturing Practice， cGMP) 符合性行业指南”草案，该草案要求制药企业必须有具体、严格的数据完整性管理制度，针对QC 实验室业制定全方位的数据管理操作规范。数据完整性包括检验数据应该具有可追溯性( Attributable) 、清晰、可见( Legible) 、同步性( Contemporaneous) 、原始性( Original) 和准确性( Accurate) ，即符合“ALCOA”原则。数据完整性管理需要完整( Complete) 、一致( Consistent) 、长久( Enduring) 和可获取( Available) ，即“CCEA”原则〔7〕。具体到资料记录、数据拷贝、打印等细节，FDA 要求所有的测验数据不能具有选择性，更不能有选择性的删除或者弃用，明确弃用的数据需要注明原因，这些数据需要随时准备妥当以备检查需要。FDA 还强调所有的仪器设备必须具有并开启审计追踪系统，并且需要通过检查确定企业数据完整性是否存在问题。

数据完整性的重要性体现在作为监管部门，依赖的是企业申报、生产和检测过程的资料，由此来判断企业的产品是否安全有效，质量是否过关，在此基础上判断是否批准企业的产品上市。如果数据完整性出现问题，则所有额度判断都存在风险，监管部门对药品生产企业信任的基础也将被打破。

3 QC 实验室存在的数据完整性缺陷

QC 实验室作为药品质量的把关部门，检验数据真实、完整与否关系到药品的安全。QC 实验室是数据完整性飞行检查中关注的重点部门。QC 实验室数据完整性缺陷集中于两方面〔9〕: 一是来自于人工观察、填写的纸质记录; 二是来自于仪器、设备通过复杂的计算机化系统产生的图谱或电子记录。

3. 1 人工观察填写的纸质记录

实验室纸质记录主要包括:①取样记录; ②检验记录或实验室工作记录本、报告; ③实验室日志、检验台账、仪器维护和使用日志、色谱柱使用记录、标准品使用记录。这些记录是QC 实验室“数据完整性”的基本支撑材料。检验人员保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。飞行检查过程中纸质记录的数据完整性缺陷常见如下情形:

3.1.1 未对文件和记录版本( 变更) 进行控制

实验室缺乏对文件和记录的有效控制，没有保留全部关键的原始数据。如检查发现某制药企业QC 实验室发现OOS( Out Of Specification)后，进行重新取样，重新进针和重新处理等操作。公司没有对OOS 的结果进行调查，也没有记录解释为什么对不符合要求的中间体，成品等进行重新取样和重新测试，最后没有报告OOS 结果，只报告了重新测试得到的合格结果。在对QC 微生物实验室的检查中，发现批号为的片剂申报批次样品微生物检验于年6 月13 日进行。企业未能向检查员提供记录培养时长和所用培养基的原始数据，检验员说该批次整个微生物检验已经在上周完成了，但其“忘记”在记录本上记下这些详细信息。

3.1.2 未对原始空白记录和空白记录的发放进行控制

对原始记录的发放和空白记录方法不做控制，检验人员可以轻松地拿到新的原始空白记录和不受约束的处理原始数据记录表格。如检查中发现QC 实验室不受约束的原始数据记录表来记录原始数据。

3.1.3 未对已填写记录的变更进行控制

公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录证明产品符合质量标准，毁坏或缺少原始的实验室数据。如检查中发现原始数据记录存在缺页，检查员询问得到工作人员答复是检验记录被误撕了。

3. 2 仪器、设备通过复杂的计算机化系统产生的图谱或电子记录

3.2.1 未能用电子数据处理系统或其他可靠方式记录的数据资料

检查员在控制GC 的电脑发现原始数据被删除，GC操作软件允许检验员从电脑中删除原始数据，且没有审计追踪信息或其他形式的数据追踪。该软件对同一文件夹内原始数据文件采用流水号的方式进行命名，当一个原始文件被删除或移除出文件夹后，其后面的文件就以该删除文件的序号进行命名。即使这些文件不是按操作顺序生成也无法看出来，因此可以对数据进行操作。

此外，检查员发现QC 实验室某样品色谱图经过手动积分处理，检验员也承认对色谱图积分数据进行修改，但该实验室没有规范的标准操作程序。

3.2.2 未保存检验设备和仪器待确认和校准记录: 

检查中检查员发现编号为F1-002 的天平校验记录被撕毁。检验员解释说由于采用了错误的重量进行校验，校验人员随后重新进行了校验并丢弃了之前的校验记录。此外，检查员还发现另一台天平的原始校验记录也被丢弃了。

3.2.3 未能对计算机或相关系统权限进行控制: 

QC 人员在计算机系统上未经监管及创建了未经授权的文件夹。如检查员对QC 实验室HPLC 的EMPOWER Ⅲ数据管理工作站里2013 ～ 2014 年数据进行了审核，发现了一个名为“WASH”的文件夹，根据实验室的管理，该文件夹是用来保存进样前后空白溶剂进行柱清洗的信息，但实验室没有SOP( Standard Operation Procedure) 详细说明该程序。一名检验人员声称该文件夹不包含任何标准品或样品的进样结果，然而检查员发现该文件夹共有3353 针结果，有些显示为样品进样结果。

检验员随后承认在“WASH”文件夹中有一个文件名为“19”的单独进样结果。实验室也承认检验员未能遵守“实验室工作通则”所要求的良好实验室行为规范，且该检验员做出的进样决定未经授权和批准。企业声称在事件发生6 个月以后对该检验员进行了面谈，认为可能是由于其无意间使用了液相托盘中的一个旧样品瓶用于柱冲洗，检查员质疑实验室仅基于6 个月前可能发生事件的记忆得出该结论，而没有任何支持性文件或记录。

4 QC 实验室“数据完整性”的保障思考

药品质量优劣的关键在于生产，而非在于检验。基于“诚信”生产药品为基础，做好QC 实验室“数据完整性”应注重结合以下四点:

4. 1 完善数据与记录管理的技术基础，完善记录管理程序

数据与数据管理基础在于建立完善的数据库系统，对药品检验过程中每一个环节统一编码，同时同步推进代码管理系统维护，保障检验原始数据可追溯性的实现〔8〕。如对实验室物料统一编制物料代码，确保代码与标示系统记录物料一致。如取样单、标签、检验状态信息卡等现场标示信息应一一对应。建立完善的文件、检验记录的编号与控制规范，建立QC实验室台账、检验日志管理规范，严格落实实验室检验空白记录和空白记录的发放处于受控状态，实现检验数据追溯性和完整性。

实验室应明确检验记录管理的范围控制，包括记录管理流程从而实现完整性、准确性、真实性、及时性与一致性。对检验记录管理应指定人员负责，定期检查，同时规定记录的填写要求，记录更改要求，记录的复核要求和记录的保存要求( 地点、期限) 。形成并实现检验记录及时、完整归档，形成完整，一致，长久，可获取的原始检验记录管理机制。

4. 2 完善记录文件

记录是程序执行的载体，人用药物注册技术要求国际协调会(ICH) Q7A 第6. 6 条对实验室控制记录做了要求。记录设计应包括生产质量控制管理活动执行的信息如质量控制活动的时间、地点、执行人、执行过程、执行结果等信息; 对关键执行过程的信息要双人复核，关键执行过程的审核、批准、执行后确认等信息应一一记录在案。同步执行后的回顾与评估，有任何异常现象与结果应一一记录。

4. 3 建立计算机化系统管理系统

电子记录是指任何文本、图表、数据、声音、图示的或其他的以电子形式表现的信息的混合，它的建立、修改、维护、归档、检索或分发是由计算机系统来完成的。电子签名是指一种由一个人执行、采用或批准成为与其个人的手写签名具有相同的法律效力的计算机数据的任意符号或一系列符号的编译。电子签名和电子记录的本质是一样的，都是电子形式的计算机数据组成的。建立计算机化管理系统，启用审计和追踪功能，对原始数据保存采用动态化与静态化相结合的数据储存方式，实现数据可追溯性。

4. 4 良好的员工GMP意识与行为

检验原始记录应正确及时让检查人员获取，是谁完成检验，做了哪些检验项目以及完整的原始的检验数据。检验记录严禁使用涂改液，检验记录严禁出现记录不完整或不准确现象，严禁提前填写记录，严禁操作未完成前填写记录或签名，避免操作人未签名的情况下，复核人已签名。

药品质量检测体系中最基本的要求是检验数据记录真实完整，真实的检验记录是判断药品质量安全与否的关键。QC检验员作为药品质量的把关人，出具的实验结果要经得住检验，其检验流程也要经得住考验，这些都需要通过实验室检验原始记录来呈现。真实完整的检验记录既能反映药品的质量，也能反映制药企业的管理水平。做好检验原始数据完整性是QC 实验室的愿望、是生产企业的愿望、也是用药患者的愿望。

       文章来源：法默康GMP咨询

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