关于液体、冷冻或冻干疫苗稳定性的注意事项

疫苗工艺开发的一个重要方面是最终产品在其预期的保质期内保持其稳定性规格。在高收入和中高收入国家（HIC），疫苗产品在 -20°C及更低的温度下储存可能很容易实现，但在低收入和中等收入国家（LMIC）可能并不能普遍提供这种储存和分发条件，这可能会阻碍疫苗满足这些地区需求的可用性。因此，在低收入和中等收入国家中公平获得疫苗的最好办法是确保疫苗在更容易实现的冷链温度下（2-8°C或更高温度）的长期稳定性。这反过来又需要在疫苗开发的早期评估适当的步骤，以确保达到预期的稳定性。本文旨在为疫苗开发商在考虑适合其预期用途的储存条件时提供潜在指南。

COVID-19大流行突显了公平获得疫苗的挑战，流行病防范创新联盟（CEPI）等组织正在应对这些挑战。虽然金融、疫苗民族主义和地缘政治挑战是造成这种差异的主要原因，但疫苗工艺开发工作可以通过为冷链条件和/或分发基础设施受限的国家提供具有合适稳定特性的疫苗，在促进公平获取方面发挥作用。因此，重要的是，所有平台（蛋白质、核酸和病毒载体）的疫苗开发商在现有的温度要求下，整合具有有利稳定性特征的制剂，以促进疫苗进入低收入和中等收入国家。通常，对于所有疫苗平台，开发商必须证明候选疫苗的稳定性属性（包括效力和数量）在产品的预期保质期内可使其维持在设定的规格范围内，并确认其一致性。疫苗产品的稳定性研究还必须包括在加速条件下测量效力和数量，以确定产品在适当时间内能够保持足够稳定性的最高温度，并可能允许实时稳定性建模。

有许多策略可以实施，以了解疫苗储存和运输的局限性，从而有可能在疫苗开发过程中提高疫苗的稳定性。可以基于加速稳定性研究的数据进行动力学建模，以了解各种配方中的最佳储存条件、温度偏移（冷链断裂）和产品降解。可以通过在最终产品中添加赋形剂（如糖、盐和肽）来优化配方。

提高疫苗稳定性，特别是较高温度下病毒疫苗稳定性，的一种广泛使用且现成的策略是冻干。冻干，也称为冷冻干燥，是在非常低的压力下实现升华（固体向气体的转变而不通过液态）的过程，从而限制了降解/变性以及继而导致的候选疫苗效力的损失，因为不需要加热。然后，冻干粉末可以在使用点用稀释剂复溶。

将冻干作为提高疫苗稳定性的策略时，应该仔细考虑，因为它可能不适合所有疫苗。因此，建议在产品开发早期评估冻干的必要性，并在收集候选疫苗和相关生产过程的数据时，不断重新审视该选择。

总体来说，只要有可能，液体疫苗总是更可取的，原因有很多；疫苗冻干需要大量额外的开发工作，获得和验证冻干设备（或外部冻干产能）、可能导致产量的高损失、需要冻干或冷冻保护剂，并可能引入与临床使用时，疫苗产品复溶相关的其它复杂性。在许多情况下，液体疫苗在放行后，可在2-8°C下稳定至少6个月，可能不需要任何进一步的稳定性优化，并且可以适应现有的冷链管理（图1中的Q1）。另一方面，在疫情突发事件期间，从监管角度来看，2-8°C的较短保质期可能是可以接受的，只要能够通过适当的研究，证明疫苗的安全性和有效性。然而，正如COVID-19大流行所表明的那样，这种较短的保质期可能不切实际，因为它可能导致在一些低收入和中等收入国家在分发疫苗时面临挑战，在这些地方，基础设施没有能力处理保质期较短的疫苗所需的推广时间。因此，如果液体疫苗在2-8°C下显示只能短期储存3个月或在更短时间内失去稳定性，则建议启动小规模冻干开发研究。同时，应研究其它稳定性优化开发，例如评估不同的液体配方。

如果液体疫苗产品在2-8°C下不能证明其稳定性可保持6个月，则可以考虑在低于-20°C的温度下长期储存（图1中的Q2），然后在2-8°C下短暂稳定3个月。因此，在配备适应这种温度的设施中，冷冻液体在-20°C下的保质期为12个月或更长，然后在低收入和中等收入国家中，在2-8°C下再保存3个月或更长时间，这是可以接受的。显然，稳定性研究需要包括正式研究，以证明在-20°C冷冻后，在2-8°C下的稳定性，并且可能需要包括重复冻融循环。

如果液体疫苗产品在2-8°C下不能证明其稳定性，或在-20°C下长期储存，然后在2-8°C下短期储存，则应考虑预期区域的冷链分发限制（图1中 Q3）。因此，如果目标疾病在分发基础设施发达的地区（如高收入国家）流行，开发商应考虑申请保质期较短的疫苗的许可，同时优化疫苗配方，以便将药物产品的保质期延长至上述可接受的水平。

在低收入和中等收入国家的医疗保健紧急情况下，低温储存和分发能力有限，液体配方的进一步稳定性优化尚未成功，因此有必要开发冻干产品。尽管冻干在产品损失方面存在局限性，但在冻干过程本身（图1中 Q4a）、在使用时（图1中 Q4b）复溶冻干产品之后以及在2-8°C（图1中 Q4c）储存冻干产品期间，这可能是可接受的。总的来说，这些损失需要根据疫苗的整体工艺产量进行评估。这一点很重要，因为较高的损失导致每批的剂量减少，这反过来又导致需要更多的批次数，以满足需求，并最终影响产能，增加商品成本（COG）。此外，正如在COVID-19 大流行期间所看到的那样，潜在的供应链挑战也可能与产能短缺和原材料供应有关。此外，开发商必须考虑在使用适当稀释剂复溶冻干疫苗时引入的额外复杂性。研究表明，与处理液体疫苗相比，当从业者被要求复溶冻干疫苗时，免疫接种错误的风险更高。重要的是，按照世卫组织指南的规定，需进行验证研究，以证明疫苗产品在复溶后使用期内的稳定性。

与生产过程中的所有工艺步骤一样，冻干的监管影响也应被考虑在内。开发商必须遵循工艺、设备和清洁验证的正确监管指南，这显然增加了另一个层次的复杂性。此外，冷冻和低温保护剂的添加导致了药品不同的赋形剂概况。

如果在冻干过程中和预期的保质期内疫苗活性的恢复是可以接受的，则应最终评估销售商品成本（COGS）和产能限制（图1中 Q5）。如果冻干的COGS相对较高和/或冻干产能有限，那么冻干可能仍然不合适。在这种情况下，液体冷冻展示的稳定性和适用性应与冻干进行比较，同时考虑到相对于与冻干相关的产能和成本，与冷冻温度（运输、能量要求和空间）相关的可用性和成本。

为确保公平获得疫苗，需要产品足够稳定，可在预期国家（高收入、中高收入和低收入、中等收入国家）使用。疫苗的目标产品特性（TPP）中的稳定性和储存要求可能会有所不同，具体取决于常规免疫接种与突发卫生突发事件的疫苗使用情况。其它与工艺相关的方面和财务考虑可能会影响选择引入冻干作为延长疫苗保质期的手段。

原文：R. S. Azad, R. Fahim, Considerations for the stability of vaccines as liquid-, frozen-, or lyophilized presentations. Vaccine Insights 2022; 1(5), 241–245.

       文章来源：生物工艺与技术

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