临床试验方案偏离

什么是方案偏离呢？
临床试验中哪些现象属于方案偏离？
 如何上报？

1.方案偏离的定义
对于不依从/违背方案报告中出现的方案违背或方案偏离概念，国内外相关法规对其没有明确进行区分，仅 2016 年 1 月 29 日国家药品审评中心下发的《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则(征求意见稿)》中对两者进行了如下定义：
方案偏离 (Protocol deviation)
是指任何有意或无意偏离或不遵循未经 IRB 批准的试验方案规定的治疗规程，检查或数据收集程序的行为。一般来说，这种偏离只是逻辑的或管理性的偏离试验方案，不会对受试者的安全和福祉产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值。
方案违背 (Protocol violation) 
是指严重违反 GCP 原则、国家监管法规、申办者或研究机构 SOP 标准以及伦理委员会批准的试验方案规定的治疗、检查或数据收集程序。这种违规危害研究的科学性和受试者的权益、安全性或福祉，改变风险/效益比或伦理原则，并且对试验数据的质量和可信性有严重影响。

可以看出，方案 PV 是 PD 的一种，
PV 比 PD 严重，就像 SAE 和 AE 一样的关系。
(一般习惯称之为 PD,下文我们称轻微 PD 或重大 PD)

2.方案偏离的分类
2.1 常见的方案偏离有几下几种：
访视／观察／检查在时间窗外，但不影响受试者按方案继续使用研究药物，或不影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性；
方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据缺失，但不影响主要疗效或关键的次要疗效或安全性指标结果。如方案中规定收集的指标没有设计在病例报告表中，某研究机构不具备某实验室指标的检查条件等；
观察／评价不全，但不影响主要或次要关键疗效或安全结果，如在非高血压的临床试验中，忘记测量血压。

2.2 一般认为符合以下标准之一即为严重方案偏离：
纳入不符合入组条件的受试者或应终止研究而未终止；
未按要求进行安全性、主要疗效或关键次要疗效指标的检查并影响研究的科学性或受试者的安全；
受试者接受了错误治疗并影响其安全或研究结果；
受试者使用禁用药物；
严重违反 GCP 原则；
同一类型违背方案反复多次发生。
在试验的执行过程中，尽管有标准操作规程 (SOP)，
有质量监控及严格的稽核系统，
但是偏离及违背方案时有发生，
既然偏离方案是难以避免的，
发生了偏离后的记录与报告就至关重要。

 3.偏离方案的记录与报告
根据我国食品药品监督管理局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。向伦理委员会报告 PD，一般为定期报告，当发生严重违背方案时才要求立即报告。
方案偏离的报告有以下3个层次：
✧研究者向申办者报告；① 
✧研究者/申办者向伦理委员会报告；② 
✧向政府药品监督管理部门报告：申办者在临床总结报告中报告；申办者将重大/持续 PD 发生后中止了研究者/研究机构参与试验的情况上报；研究者上报严重 PD。③

4.偏离方案的危害
Tips
一般来说，如果是轻微 PD， CRA 要做好记录，和 PI 沟通和培训，并在监查报告上体现，上报给上级，这是监查员的职责，即 ①；
申办方汇总，定期向伦理报告，即 ②；
重大 PD，处理需要向申办方汇报，申办方如判定这是严重 PD 的话，需要通报 PI 和通报伦理；视严重程度，选择进行步骤 ③偏离方案的情况千差万别，因此产生的后果各有不一。
有的偶然发生的偏离方案仅影响了个别非主要观察指标的数据，不足以影响研究的分析结果与结论; 
有的偏离方案情况虽然程度严重，但仅发生一、两次，及时避免重复发生后，危害性也是可控的。 
如果一项研究发生过多的偏离方案，或同一偏离方案的情况反复发生，特别是发生严重的 PD，就极有可能违背医学研究伦理道德或破坏研究的科学性和研究结论的可信度与可靠性。

5.偏离方案情况举例
1受试者不符合任一条纳入标准，或符合任一条排除标准但被纳入试验；
2受试者在试验过程中发生了符合中止试验标准的情况，但没有退出试验。应提前中止试验的情况，如: 化验指标变得显著异常；患者撤销了知情同意；患者怀孕；患者发生了终点事件或患者不符合进入下一阶段研究的标准等；
3未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效指标或关键的次要疗效指标的检查，从而对研究的科学性产生影响；包括：
在方案规定的时间窗外做上述的检查，导致了不能按方案继续用药，主要或关键的次要疗效指标数据变得不适宜进入统计分析时，构成重要 PD。
不符合方案对检查操作的具体要求，如方案测量血压是在休息 10 min 后右臂测量，患者没有休息到 10 min 或左臂测量。
没做安全性指标的检查，使患者面临安全风险，如在服用有潜在心脏风险的研究药物未做心电图，在有潜在肝损害风险的研究药物的试验中，没有监测肝功能等。如果因为提前中止试验 (患者撤销同意，或因其他原因决定中止患者参加试验)，中止后的检查未做不构成 PD。
受试者接受了不正确的治疗或剂量，达到了影响受试者安全或统计分析的程度。

6.偏离方案原因分析
1.方案设计方面
纳入/排除标准设计的不合理或不切实际。
经常发生受试者错过访视窗或遗漏方案要求的检查，需要检查方案设计是否存在问题，如方案设计过于复杂导致执行困难。
2.研究者/研究机构方面
未能很好得理解研究方案。
知情同意时未能向受试者解释清楚方案的要求或对受试者的依从性预判不足。
研究机构可能不具备适当的设施，如某项检查需要到另一医疗机构去做，给受试者增添困难。
3.申办者方面
申办者方面的原因造成的偏离方案往往是重大的系统错误，如关键疗效指标的检测标准不符合方案要求，研究药物供应环节出现问题，致受试者的药物供应中断等。
为了避免方案偏离，在具体运营过程中应如何更有效的管理？
申办者对偏离方案的管理
尽早地发现偏离方案的情况并采取措施有利于临床试验的顺利开展。但在实际工作中，不同的研究者对于具体的情况是否属于偏离方案存在理解上有偏差，或研究者可能对于偏离方案的行为没有察觉或未能及时报告。因此，需要申办者有一整套发现、确认、报告、处理和预防的偏离方案措施。 
设计方案时用清晰的语言描述，考虑到可能的偏离方案情况，以最少化偏离方案发生的方式去设计方案，并使可能发生的偏离方案情况能够被简单、清楚地发现和确认。
研究开始前或早期在方案或专门的文件中列出试验中可能出现的 PD 清单和管理计划，规定如下属性:
PD 的类别: 如纳入/排除标准类，研究药物类，访视窗类，中止治疗类等。
严重程度: 在临床总结报告中报告。
PD 日期:PD 发生的日期，目的有二。一是有些 PD 发生后，该 PD 日期之后的所有数据将被排除在统计分析之外；二是用于监查/质量控制，生成某时间段内发生 PD 的报告。
PD 描述: 用文字描述偏离方案的具体情况，这些文字描述最后会出现在临床总结报告的 PD 一览表中。
检出方法: 如监查员现场监查时手工检出，计算机程序自动检出，医学专门人员审查数据清单或研究者 PD 报告时检出/确认。
在统计分析中的处理方法: 如该患者排除在安全分析集外，该患者排除在符合方案集外，该数据访视点之后的观察数据不进入数据分析，进入所有的分析集但需说明相关的偏离方案情况等。各种偏离方案的情况将被如何处理也可以在统计分析计划中说明。
在试验项目的研究者会议和监查员培训上，对方案的实施细节及偏离方案的报告和监查进行重点培训。
如因研究者/研究机构的重大或持续不依从方案而中止其参与试验时，要向药品监督管理部门报告。
临床总结报告中应列表说明各类型偏离方案的发生频率及其对研究结果的影响。
有专门的 PD 数据库，定期生成标准 PD 汇总表，PD 可按试验中心、受试者归类排序，也可按 PD 的类别或严重程度归类排序。
有专门的偏离方案控制小组，定期审阅 PD 汇总表，以发现潜在的趋势和系统错误; 落实已发生 PD 的整改情况，如需要立即修正方案或研究计划，应及时暂停试验项目，待方案修正，再培训完成后方可继续试验。 

研究者/研究机构对偏离方案的管理 
01研究者应当依从伦理委员会批准的方案；
02研究者一旦认识到发生了偏离方案应立即用申办者提供的 PD 报告表格记录和解释发生的情况，主要研究者审核并确认后，递交监查员/申办者；
03主要研究者向伦理委员会提交的偏离方案汇总报告应经过申办者确认，报告的内容和时间按照伦理委员会的具体要求；
04在试验开始前的立项评估阶段，仔细阅读试验方案，与申办者充分讨论方案在本机构的可执行性；
05研究者在知情同意时应向受试者解释依从方案的重要性；
06研究机构收到「违背方案报告」后，应分析问题产生的原因，对因本机构研究人员疏忽大意或对方案理解不足造成的，应监督研究者改进，避免类似情况再次发生; 如情况严重或坚持不改，机构可以决定中止研究者参加临床试验; 对因机构的研究条件不足造成的，及时完善条件; 机构定期对所有的 PD 进行分类汇总，发现问题趋势，采取相应的措施，改进机构的临床试验的系统质量管理。

必须承认，偏离方案在临床试验中是难以避免的。申办者和研究者应牢记很多时候偏离方案很可能导致整个试验的失败。如果同一偏离方案的行为反复出现，不仅是对 GCP 的漠视，而且可能潜在影响受试者的安全和权益，还可能破坏研究数据的质量和研究的重现性。同一偏离方案的情况经常、反复地出现是不可接受的。

总结
不依从/违背方案报告大部分是 CRA 在监查工作中发现并上报，发现方案违背时应做好记录。针对违背方案填写「方案违背记录表」，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施。因此其及时性受限于监查频率，因此，保证每个月 1 次的监查频率很重要。
另外，鉴于 CRC 在协助研究者工作中会接触临床试验的全过程，如核对与录入检验检查结果、联系并接待受试者访视等，他们通常第一时间发现不依从/违背方案事件，因此需要常与 CRC 沟通，让其督促研究者上报或及时告知我们。各级质控人员在项目质控过程中发现不依从/违背方案也应要求研究者立即上报。严重的不依从/违背方案应立即上报，以便及时采取有效措施，不严重者可

参考文献：
[1] 卜擎燕, 谢立群, 熊宁宁. 临床试验中偏离方案的管理 [J]. 中国新药杂志,2012,21(18):2121-2125.
[2] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验伦理审查工作指导原则 [S]. 2011
[3] 范大超. 浅析临床试验中的偏离或违反方案问题 [J]. 中国处方药,2010(10):70-71+5+72.

       文章来源：法迈医讯

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