《极简GMP》中药饮片附录

中 药 饮 片
【解读】附录为广东省食品药品监督管理局受CFDA的委托起草的，具体工作由广东认证中心完成，2014年6月27日发布。
 第一章  范 围
第一条  本附录适用于中药饮片生产管理和质量控制的全过程。
第二条  产地趁鲜加工中药饮片的，按照本附录执行。
【解读】原则上不同意产地进行药材初加工，并定义为“在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片”。
第三条  民族药参照本附录执行。
【解读】民族药：藏药、维药、蒙药、苗药。
第二章  原 则
第四条  中药饮片的质量与中药材质量、炮制工艺密切相关，应当对中药材质量、炮制工艺严格控制；在炮制、贮存和运输过程中，应当采取措施控制污染，防止变质，避免交叉污染、混淆、差错；生产直接口服中药饮片的，应对生产环境及产品微生物进行控制。
【解读】生产直接口服中药饮片的，应对微生物进行控制。参照含药材原粉的制剂，细菌总数每1g不得过10000cfu,霉菌和酵母菌数每1g不得过100cfu,大肠埃希菌每1g不得检出，大肠菌群每1g应小于100cfu。
第五条  中药材的来源应符合标准，产地应相对稳定。
【解读】1.国家标准：中国药典、《全国中药炮制规范》（1988年版）。2.省级标准：地方中药炮制规范。
第六条  中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门制定的炮制规范或审批的标准炮制。
【缺陷】未制定中药饮片的炮制规程、批量范围，制远志（批号：J160101，批量179.6kg；J160102，批量19.6 kg）生产记录中显示干燥、煎煮、辅料计算均与药典要求不一致。企业整改已制订了远志、柴胡、酸枣仁、甘草等药材的饮片炮制规程，炮制方法与中国药典2015年版一致，计划后期做三批炮制药材的工艺验证，但未完全落实。（比智高药业有限公司，发布日期2018年11月30日）
【解读】1.饮片炮制方法：净制、切制、炮炙。2.按《中国药典》规定，药材凡经净制、切制或炮炙等处理后均称为饮片。
【解读】没有国家、省级标准的中药饮片标准，企业自行制定生产工艺和质量标准的，必须报省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审批后执行（属于省级标准）。
第七条  中药饮片应按照品种工艺规程生产。中药饮片生产条件应与生产许可范围相适应，不得外购中药饮片的中间产品或成品进行分包装或改换包装标签。
第三章  人 员
第八条  企业的生产管理负责人应具有药学或相关专业大专以上学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）、三年以上从事中药饮片生产管理的实践经验，或药学或相关专业中专以上学历、八年以上从事中药饮片生产管理的实践经验。
第九条  企业的质量管理负责人、质量受权人应当具备药学或相关专业大专以上学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），并有中药饮片生产或质量管理五年以上的实践经验，其中至少有一年的质量管理经验。
第十条  企业的关键人员以及质量保证、质量控制等人员均应为企业的全职在岗人员。
第十一条  质量保证和质量控制人员应具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力，具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力。
第十二条  从事中药材炮制操作人员应具有中药炮制专业知识和实际操作技能；从事毒性中药材等有特殊要求的生产操作人员，应具有相关专业知识和技能，并熟知相关的劳动保护要求。
第十三条  负责中药材采购及验收的人员应具备鉴别中药材真伪优劣的能力。
【解读】鉴别人员应具有基础理论和实践经验，鉴别真伪优劣主要是指性状鉴别：形状、大小、色泽 、表面特征、质地、断面、水试、火试等。
第十四条  从事养护、仓储保管人员应掌握中药材、中药饮片贮存养护知识与技能。
第十五条  企业应由专人负责培训管理工作，培训的内容应包括中药专业知识、岗位技能和药品GMP相关法规知识等。
第十六条  进入生产区的人员应进行更衣、洗手；进入洁净区的工作服的选材、式样及穿戴方式应符合通则的要求；从事对人体有毒、有害操作的人员应按规定着装防护，其专用工作服与其他操作人员的工作服应分别洗涤、整理，并避免交叉污染。
【解读】毒性饮片加工有专用的更衣间，毒性饮片加工专用工作服，有专用的洗衣间及洗衣设备。
第四章  厂房与设施
第十七条  生产区应与生活区严格分开，不得设在同一建筑物内。
第十八条  厂房与设施应按生产工艺流程合理布局，并设置与其生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间。同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得互相妨碍。
第十九条  直接口服饮片的粉碎、过筛、内包装等生产区域应按照D级洁净区的要求设置，企业应根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第二十条  毒性中药材加工、炮制应使用专用设施和设备，并与其他饮片生产区严格分开，生产的废弃物应经过处理并符合要求。
【缺陷】实验室未建立样品接收、分样、领用、暂存记录，对罂粟壳、麻黄在实验室中的粉碎、剩余样品、废弃处理未建立记录。（贵州德良方药业股份有限责任公司，发布日期2018年11月30日）
【问答】普通中药饮片生产线要生产很多种中药饮片，需要做多品种共线风险评估。（审核查验中心）
【问答】《中国药典》2015年版一部中规定的“有小毒”的中药材，例如：水蛭、蛇床子、蒺藜，其不在《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号）规定的“毒性药品管理品种”清单中，不必设置专库或专柜存放。（审核查验中心）
【缺陷】毒性中药生产线入口处标示不够明显；毒性中药生产线生产工人工作服与普通工作服区别不明显；毒性中药生产线批间清洁欠到位，如已显示清洁的旋转式切药机（清洁：2018.6.17，有效期：10天）仍有半夏残留。毒性药材仓库内零散称量无专用设备和操作要求。（绍兴震元中药饮片有限公司）
【解读】28种毒性中药材的加工、炮制应使用专用厂房、设施和设备。
第二十一条  厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易产生脱落物，不易滋生霉菌；应有防止昆虫或其他动物等进入的设施，灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等不得对设备、物料、产品造成污染。
第二十二条  中药材净选应设拣选工作台，工作台表面应平整，不易产生脱落物。
第二十三条  中药饮片炮制过程中产热产汽的工序，应设置必要的通风、除烟、排湿、降温等设施；拣选、筛选、切制、粉碎等易产尘的工序，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施等。
【解读】1.温控设施：空调、除湿机、排气扇、保温墙、窗帘等。2.易串味的中药材或易串味的中药饮片应专库（或专柜）存放。
第二十四条  仓库应有足够空间，面积与生产规模相适应。中药材与中药饮片应分库存放；毒性中药材和饮片等有特殊要求的中药材和中药饮片应当设置专库存放，并有相应的防盗及监控设施。
第二十五条  仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，对温、湿度进行监控，保证中药材和中药饮片按照规定条件贮存；贮存易串味、鲜活中药材应当有适当的设施（如专库、冷藏设施）。
【解读】毒性、罂粟壳等有特殊要求的中药材和中药饮片应当设置专库存放，并有相应的防盗及监控设施。
第五章  设 备
第二十六条  应根据中药材、中药饮片的不同特性及炮制工艺的需要，选用能满足生产工艺要求的设备。
第二十七条  与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器应易清洁消毒，不易产生脱落物，不对中药材、中药饮片质量产生不良影响。
第二十八条 中药饮片生产用水至少应为饮用水，企业定期监测生产用水的质量，饮用水每年至少一次送相关检测部门进行检测。
【解读】生产直接口服的中药饮片所用容器具的最后清洗水应为纯化水。
第六章  物料和产品
第二十九条  生产所用原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，分别编制批号并管理；所用物料不得对中药饮片质量产生不良影响。
【缺陷】企业生产所需的辅料黄酒采购的合法性及使用的真实性存疑。该公司分别于2016年9月3日和2017年9月8日从“河北保来商贸”购进黄酒6421.8公斤和165.5公斤。但企业不能提供供货单位销售上述2批黄酒的《增值税专用发票》，只提供了散存的本企业《记账凭证》及相应的《收料单》和供货单位的《收款收据》，上述材料也未纳入财务月报及按规定装订在当月的财务票据中。根据企业的《2017年辅料总账与分类明细账》，该公司2017年9月购进的物料编号为FYJ-170908的黄酒应该尚有165公斤库存，但检查组未在该公司辅料库中发现该批物料。（安国路路通中药饮片有限公司）
【经验】在英国，误导检查员是刑事犯罪，最高可以判处两年有期徒刑。
【缺陷】企业涉嫌伪造物料采购的相关票据。检查组在该公司财务室档案柜里，发现了大量零散（制作时间涉及2015年、2016年和2017年）未纳入财务月报及按规定装订成册的物料采购财务票据。其中巴豆、白附片和天南星部分收款收据编号顺序与开票日期的排列顺序发生了逆转；同一单位不同日期开具的收款票据编号前后导致；不同供应单位开具的收款票据存在同一质地并联号现象；若干收款票据无收款（供货）单位的盖章。（安国路路通中药饮片有限公司）
第三十条  质量管理部门应当对生产用物料的供应商进行质量评估，并建立质量档案；直接从农户购入中药材应收集农户的身份证明材料，评估所购入中药材质量，并建立质量档案。
【缺陷】直接从农户购入中药材只收集了农户的身份证明材料，未对中药材质量进行评估，并未建立质量档案，如百部供应商张兴梅，枳壳供应商林江友。（绍兴震元中药饮片有限公司）
【解读】对物料供应公司（药品经营公司、GAP企业、农户）应区别不同情况，进行质量评估，必要时进行现场审计。
第三十一条  对每次接收的中药材均应当按产地、供应商、采收时间、药材规格等进行分类，分别编制批号并管理。
第三十二条  购入的中药材，每件包装上应有明显标签，注明品名、规格、数量、产地、采收（初加工）时间等信息，毒性中药材等有特殊要求的中药材外包装上应有明显的标志。
【注释】在GMP证书生产范围内，中药材可以使用该企业通过GMP认证的中药饮片车间进行初加工。
【缺陷】个别原药材可追溯性差：安徽亳州欣康药业供货的泽泻、明矾的标签上无批号（或采收时间、生产日期）信息，只有品种、供应商及产地信息。（宁波寿全斋中药饮片有限公司）
第三十三条  中药饮片应选用能保证其贮存和运输期间质量的包装材料或容器。包装必须印有或者贴有标签，注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期、执行标准，实施批准文号管理的中药饮片还必须注明药品批准文号。
【问答】规格的标示：用等级和炮炙表示“规格”，例如“净”、“切”、“炒”或“炙”，这是传统的主要表示方法，应用最为广泛，辅以形状和部位的表示方法，例如“片”、“丝”、“根”或“叶”，就可以满足中药饮片的“规格”标示要求。（审核查验中心）
第三十四条  直接接触中药饮片的包装材料应至少符合食品包装材料标准。
【解读】直接接触中药饮片的包装材料至少满足食品级要求。
第三十五条  中药材、中药饮片应按质量要求贮存、养护，贮存期间各种养护操作应当建立养护记录；养护方法应当安全有效，以免造成污染和交叉污染。
【问答】中药养护使用磷化铝熏蒸应做相关验证：熏蒸量、熏蒸时间、残留等。（审核查验中心）
第三十六条  中药材、中药饮片应制定复验期，并按期复验，遇影响质量的异常情况须及时复验。
第三十七条  中药材和中药饮片的运输应不影响其质量，并采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片发生变质。
【解读】运输管理：运输方式、运输时限、运输记录。
第三十八条  进口药材应有国家食品药品监督管理部门批准的证明文件，以及按有关规定办理进口手续的证明文件。
【解读】《进口药材批件》、《进口药品检验报告书》、《进口药品通关单》。
第七章  确认与验证
第三十九条  净制、切制可按制法进行工艺验证，炮炙应按品种进行工艺验证，关键工艺参数应在工艺验证中体现。
【解读】净制、切制可按制法进行工艺验证，炮炙应按品种进行工艺验证。
【问答】中药饮片的验证是炙法、煅法等按品种验证，其他按制法验证。（审核查验中心）
第四十条  关键生产设备和仪器应进行确认，关键设备应进行清洁验证。直接口服饮片生产车间的空气净化系统应进行确认。
第四十一条  生产一定周期后应进行再验证。
第四十二条  验证文件应包括验证总计划、验证方案、验证报告以及记录，确保验证的真实性。
第八章  文件管理
第四十三条  中药材和中药饮片质量管理文件至少应包含以下内容：
（一）制定物料的购进、验收、贮存、养护制度，并分类制定中药材和中药饮片的养护操作规程；
（二）制定每种中药饮片的生产工艺规程，各关键工艺参数必须明确，如：中药材投料量、辅料用量、浸润时间、片型、炒制温度和时间（火候）、蒸煮压力和时间等要求；
（三）根据中药材的质量、投料量、生产工艺等因素，制定每种中药饮片的收率限度范围, 关键工序应制定物料平衡参数。
（四）制定每种中药材、中药饮片的质量标准及相应的检验操作规程，制定中间产品、待包装产品的质量控制指标。
第四十四条  应当对从中药饮片生产和包装的全过程的生产管理和质量控制情况进行记录，批记录至少包括以下内容：
（一）批生产和包装指令；
（二）中药材以及辅料的名称、批号、投料量及投料记录；
（三）净制、切制、炮炙工艺的设备编号；
（四）生产前的检查和核对的记录；
（五）各工序的生产操作记录，包括各关键工序的技术参数；
（六）清场记录；
（七）关键控制点及工艺执行情况检查审核记录；
（八）产品标签的实样；
（九）不同工序的产量，必要环节物料平衡的计算；
（十）对特殊问题和异常事件的记录，包括偏离生产工艺规程等偏差情况的说明和调查，并经签字批准；
（十一）中药材、中间产品、待包装产品中药饮片的检验记录和审核放行记录。
第九章  生产管理
第四十五条  净制后的中药材和中药饮片不得直接接触地面。中药材、中药饮片晾晒应有有效的防虫、防雨等防污染措施。
第四十六条  应当使用流动的饮用水清洗中药材，用过的水不得用于清洗其他中药材。不同的中药材不得同时在同一容器中清洗、浸润。
第四十七条  毒性中药材和毒性中药饮片的生产操作应当有防止污染和交叉污染的措施，并对中药材炮制的全过程进行有效监控。
第四十八条  中药饮片以中药材投料日期作为生产日期。
第四十九条  中药饮片应以同一批中药材在同一连续生产周期生产的一定数量相对均质的成品为一批。
第五十条  在同一操作间内同时进行不同品种、规格的中药饮片生产操作应有防止交叉污染的隔离措施。
第十章  质量管理
第五十一条  中药材和中药饮片应按法定标准进行检验。如中药材、中间产品、待包装产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应经过评估，并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。
【解读】1.加工过程不影响检验结果的，允许经过评估后将“中药材、中间产品的检验结果用于中药饮片的质量评价。2.中药材和中药饮片应按法定标准进行全项检验。3.应当制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品或待包装产品质量标准，并各做三批，进行比较和评估，在中药饮片检验报告中应注明引用的检测结果。4.药用标准的辅料必须全检；食品标准的推荐全检，或有生产企业检验报告书，企业制定内控标准，检验部分项目。5.内包装材料应有包材生产企业检验报告书；企业制定内控标准，检验部分项目。
第五十二条  企业应配备必要的检验仪器，并有相应标准操作规程和使用记录；检验仪器应能满足实际生产品种要求，除重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素等特殊检验项目和使用频次较少的大型仪器外，原则上不允许委托检验。
第五十三条  每批中药材和中药饮片应当留样。中药材留样量至少能满足鉴别的需要，中药饮片留样量至少应为两倍检验量，毒性药材及毒性饮片的留样应符合医疗用毒性药品的管理规定。留样时间应当有规定，中药饮片留样时间至少为放行后一年。
第五十四条  企业应设置中药标本室（柜），标本品种至少包括生产所用的中药材和中药饮片。
第五十五条  企业可选取产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析，其他品种也应定期进行产品质量回顾分析，回顾的品种应涵盖企业的所有炮制范围。
【解读】可选取产量较大及质量不稳定品种进行年度质量回顾。其他品种也应定期（时间超过一年，但应有规定）进行产品质量回顾分析。
第十一章  术 语
第五十六条  下列术语含义是：
（一）直接口服中药饮片
指标准中明确使用过程无需经过煎煮，可直接口服或冲服的中药饮片。
（二）产地趁鲜加工中药饮片
指在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片。不包括中药材的产地初加工。
【缺陷】1.使用假冒物料，如使用东北红参冒充高丽参,现场有高丽参的包装盒。2.生产超范围品种，如毒性饮片、直接口服饮片。3.产品未按品种做工艺验证。4.外购饮片进行分装。5.产品未作检验，检验人员缺少检验技能，缺少检验所需的仪器、对照品、对照药材等。

       文章来源： GMP资料共享群

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