如何从仿制到创新？

药品带量采购持续推进，仿制药利润空间进一步压缩，在资本的推动下，创新成为国内研发主旋律。无论企业有无创新能力，均可借助CRO全包的模式参与，从结果看，国内已有近百个PD-1同时在研和申报，俨然已把创新做成了仿制，这当中既有海归创业公司，也有一些传统中药企业。同时，CRO还提供全链条FIC（First In Class）药物开发模式：针对某靶点，从过亿的化合物库中“孵化”一或多个目标化合物，对应一个适应症。这种快餐式的定制开发必然导致大批良莠不齐的临床前及早期临床项目充斥市场。多数国内企业的研发团队仓促上阵，缺乏积累，难有完备的细胞生物学、蛋白组学、遗传学、流行病学及转化医学知识体系，盲目投资或接盘的在所难免。

如何从仿制到创新？亚盛医药的郭明老师在北大IPEM授课时曾举过一个例子。十年前，吉利德出价超100亿美金，击败罗氏等国际大药企，以高于市价近10倍收购治疗丙肝的“神药”索菲布韦，当时这一举动让人难以理解。吉利德前中国区首席代表，索菲布韦项目的亲历者何公欣老师，在IPEM授课时给出了答案：基于在抗病毒领域的长期研究及对疾病机理和体内外差异的深入理解，在仔细分析各项研究方案及数据的基础上，吉利德才下定决心投入“天价”并取得巨大成功。他解释说，其实在收购索非布韦之前，吉利德刚经历了两款丙肝治疗药的惨痛临床失败，这个举世瞩目的交易看似偶然实则必然。

另据何老师的经验，对于抗病毒药而言，通常两种药物体外抗病毒活性实验结果比值超过100倍时，才能带来明显的体内差异。反观个别研究机构，动物实验结果与原型药相比有效性提高了2到3倍，安全性降低50%，即开始大力宣传其显著疗效，或许这就是差距所在。简而言之，新药研发决策者至少需具备“看懂方案、读懂数据、关联证据、得出结论”的综合评估能力，才具备成功的条件。

创新研发需要具备科学、高效的项目管理能力。与仿制相比，在阶段性目标计划的制订上，创新药不能只简单关注时间进度，而更应兼顾灵活与科学性。合规执行尺度也会很大程度上影响研发效率，需在合规与科学间达到平衡。面对国际多中心临床（MRCT），在产品运输、效期、外观、包装标签设计等方面，各国监管要求存在较大差异，加之创新药稳定性信息极为有限，因此需在深入了解各国法规的前提下，更细致、科学的考量，才能为不同研究阶段及时、保质保量供应实验样品。

不同于仿制药开发，创新药IND阶段更关注安全性指标，掌握渐进式开发原则，随着研发的深入，逐步提高产品质量。以杂质控制策略为例，研究早期并不强调越“干净”越好，否则临床样品的杂质量如超过毒理批次，则无法桥接安全性实验结果。另外，根据药品的用途，监管部门的要求的松紧也会不同。例如，对治疗新冠的单抗产品，美国FDA甚至允许用混合细胞库（通常要求是GMP条件下的主细胞库）来生产临床I期单抗产品。

国家局药品审评中心近期公布了一系列法规指南，鼓励企业创新及研发提速。研发人员应深入理解并充分利用，设计合理注册路径，及时预见并做适应性调整。临床期间虽有望获得有条件批准，但此前如未做好充分准备，很可能会因CMC（Chemistry, Manufacturing和Control）研究内容不充分（如关键工艺发生重大变更等）而影响上市进程。

       文章来源：识林

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