ISPE：SOP的这些毛病，犯了几个？

在维护GMP时，人员往往是最具挑战性的变量。标准操作程序（SOP）的目的之一，就是为了约束人员变量，实现人员理解和培训的标准化，以便在确认状态下维护系统、设备、文件和记录。SOP已经成为制药人最基本的概念之一，但SOP的撰写确不是一件容易的事情，很难做到简洁、精心编写且重点突出。

日前，ISPE发布一篇综述文章，详细说明了药企SOP存在问题，并针对SOP的各个部分给出了相关建议。本部分将重点关注SOP存在着哪些问题。

SOP大忌：冗长而不清晰
一个案例是关于西林瓶轧盖SOP。如果该SOP冗长而不清晰，这很容易被忽略，导致由“最佳操作员”根据其经验进行“培训”。现在的问题是，在西林瓶轧盖机施加到模具压力是可变的，并且模具存在不匹配问题。这样，“最佳操作员”是通过反复试验调整（而不是SOP），来弥补这种不匹配，而受训者则学习了这种未经确认的方法。

如果存在此类实践，但还是通过了监管检查，这可能会使人们更加相信这样做事是没问题的。但是，要知道，当检查员总结检查报告时，他们的清单不可能是全面的，这可能只包括发现的最严重的问题。即使检查员可能没有列出有关西林瓶轧盖程序的问题，但这样的程序仍不符合cGMP要求，增加了患者风险。

集团性的SOP：有何弊病？
对于集团公司，一个趋势是生成集团性的SOP，来用作各个工厂的SOP。这种做法经常被陈述为合理的，理由是这限制了SOP的总数，认为可以简化SOP的更新流程。

但是，对于集团文件和特定于工厂SOP之间的区别，这种做法可能会将其模糊化，并导致工厂偏离cGMP。

包罗万象的SOP：为何效率低下？
例如在校验SOP中，当一家公司尽可能多地包含子程序时，结果往往是产生一个不必要的、效率低下的SOP。由于许多部门和系统都包含在这个SOP中，因此负责执行特定活动的人员必须记住流程的细微差别和例外情况，而这是很不必要的。

监管检查员审查这些SOP时，可能会合理地质疑培训的有效性，特别是当培训时间太短、而无法合理地学习书面程序时。

SOP：应该如何？
为了更为有效，SOP应简洁、直接、易于阅读、可追溯，并定期审批。简洁的SOP可以极大地帮助使用者，并给予监管机构信心——程序是受控且合规的。

为确保SOP达到合规性，并可追溯到已确认状态，公司应使已批准的SOP具有可追溯性，并确认其具有审计追踪。指定专人作为已批准SOP的所有者，可以进一步加强对SOP的控制。如果不这样做，原始批准文件可能会丢失、或无法追踪。

仅当流程或程序步骤发生变更、或必须进行审核时，才应进行修订。非程序性变更（例如无关紧要的印刷错误和徽标变化）应由SOP所有者记录，但仅在后续修订期间才添加到SOP中。

SOP应为硬拷贝或不可编辑的文件，这些文件应在安全的位置进行控制和存档。尽管在批准之前可以使用并分发可编辑文件（例如微软Word文件），但这不适用于已批准的文件。

在产生SOP或修订旧版SOP时，为了使其尽可能有效，SOP的起草人应使用清晰的措词，根据需要将内容分解为主文件和子文件，必要时使用详细的工作指导（work instructions），包含图片以进行澄清解释，并遵循规定的、易于使用的结构。

措辞：要清晰
高质量SOP往往看看很简单，其实起草和编辑这些SOP是需要花费很多工作和成本的。在编辑和制定SOP时，如果公司花费的时间不足，可能会导致文件冗长和混乱。

例如，SOP可能包含笨拙的重复性文本，因为它们匆忙完成，以试图关闭CAPA，并且起草人插入了与监管机构（FDA、EMA等）观察项有关的部分转录。在后续审查期间，检查员可能会在SOP中看到确切的CAPA措词，这对检查员来说会印象深刻，但对于希望遵守该程序的人员而言，这些插入的内容可能违反理解问题、或无效流程。员工培训会因此而受到影响，使人员依赖于从“最佳操作员”那里进行启发式学习。因此，操作员可能会所使用惯例，而不是已确认的程序方法。

主SOP与子SOP
为了防止SOP变得臃肿，一种解决方案是采用独立的主SOP、子SOP和附录。例如，对于预防性维护SOP，可以分解为消耗品、设备、建筑物等子SOP；对于校验SOP，可以具有子SOP或其它类型的附录，用于校验主设备、分析性子系统和非分析性子系统等。

使用主文件和子文件的优点是，当子类别变更或需要修订时，重点仅限于单个的SOP或附录。因此，再培训成本较低，因为它专门针对该子类别，而不是一般的SOP。这样，SOP变得更加简洁，它们使员工、审计师和监管检查员更容易理解和解释。

采用工作指导：详细说明步骤

工作指导以单独文件的方式使用，可以向操作员提供详细的分步指导。这样，这些详细信息不需要出现在SOP中，这样可能会有效。也就是说，SOP可以提供一般信息，相应的工作指导可以提供详细信息。

当SOP及其相关文件的语言不是操作员的母语时，此方法特别有用。尽管只能将工作指导的一个版本视为主文件，但多语言翻译可能会带来很大的好处。为避免因母版翻译错误而造成的混淆，翻译文件中的注释应注明是官方工作指导的译文，并且原始文件应具有优先权。母版工作指导的修订号及其翻译版本必须保持一致。不幸的是，当存在翻译版本时，我们经常看到工作指导同时存在多个不同的修订版本。

工程参考图：统一化管理
SOP不清洗的另一个原因可能是缺少总图（master drawings），例如工艺和仪表图，以及工艺流程图。在我们的工作中，我们发现了同一工艺的多个工程图：标示为“总图”的计算机辅助设计文件，以及来自不同部门的不同工程图。

没有可靠的工程参考图，公司可能会进行多个不相关的图纸修订，产生不同的配置和仪器标识，这样SOP可能会变得模糊，且可追溯性也会受到影响。为避免这些问题，总图应由部门内指定的所有者负责，而不是由整个部门负责。

图片：恰当使用
当在SOP中恰当使用时，流程图、图片和图表可帮助人员理解流程，尤其是当SOP使用者的母语与SOP的母语不同时。但是，过度使用和随意插入图片，将会导致文本碎片化。图片应加注解，以免产生歧义。

如果在SOP中明智地使用图片，图片可以帮助人员理解流程。

流程图可以提供有用的流程概述。它们有助于培训，员工可以将其用作快速参考指南。

必须仔细编辑和审查SOP流程图。有时候，它们可能很难与书面程序保持一致。至关重要的是，已批准SOP不能包含会引起歧义的流程图（即，文字描述了一种活动，而流程图则表明了另一种活动）。

       文章来源： PharmLink

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