欧盟发布药品研发中质量属性可比性评估的统计方法学文件

2021年7月27日，欧洲药品管理局（EMA）发布《药品研发中关于质量属性可比性评估的统计方法学的思考性文件》 （以下简称“思考性文件”）。同时发布的还有一份对思考性文件修改意见的采纳说明。
思考性文件提供了当前有关统计方面的监管考虑，以便在生产前后变更、生物类似药研发和仿制药研发时对质量属性进行可比性评估。它从方法论的角度提出了公开问题，解决了与比较目标、抽样策略、变异来源、可接受范围和统计分析方法相关的问题，从而根据质量属性数据得出两种药品的相似性。思考性文件的一个主要目标是建立一个框架和一种共同语言，以促进利益相关者之间的讨论，并就所提出的问题征求意见。
思考性文件第一节强调药品研发中质量属性比较数据对于监管决策的重要作用，并举例在不同研发阶段下可比性评估的重点。第二节列举了与本思考性文件相关的法律依据和指南。第三节对本思考性文件中的术语定义和使用的前提假设进行了说明。第四节详细描述如何从推理统计的角度进行质量属性比较，包括如何将生产工艺理解为数据分布，相似条件是什么，使用相似标准来调查预先确定的相似条件是否适用于单个质量属性，以及质量水平相似性的总体结论。第五节从生物制品和小分子药两个方面，提供了在监管决策中对质量水平的可比性评估高度相关的许多常见情形的思考。第六节介绍质量属性数据可比性协议的指导原则。
EMA人用药品委员会(CHMP) 于2017年3月23日通过了“药品研发中关于质量属性可比性评估的统计方法学的思考性文件”，随后是为期1年的公众咨询阶段，该阶段于2018年3月31日结束。2018年5月，利益相关者参与举办了EMA研讨会，以反思和讨论思考性文件的内容，以及在公众咨询期间收到的意见。在研讨会之后，EMA决定对思考性文件的第一版已发布草案进行修改。虽然公众咨询期间收到的一些意见中，建议根据思考性文件内容制定 EMA 指南文件，但EMA决定坚持思考性文件的格式，因为与质量属性比较评估相关的许多基本方法学方面，需要继续以开放的方式进行深入思考。EMA与利益相关者和监管专家组内部的进一步交流表明，为质量属性比较的不同设定提供明确的指南还为时过早。因此，与制定指南相比，EMA更倾向于对思考性文件进行有针对性的修订。在修订的框架内，EMA试图尽可能多地反映公众咨询意见。以下内容概述了EMA在修订工作期间是如何考虑这些被认为是最有帮助和最相关的意见的。
在公众咨询期间，收到了来自15个团体/组织/个人的意见。基于EMA的模板格式，意见被分为“具体”和“一般”。约有300条一般性意见和1000条具体意见。下面重点讨论针对一般性意见的反馈。
收到的最相关的意见之一是批评思考性文件草案没有回答这个问题：“什么是相似性？”基于这一观察项，思考性文件起草小组确定需要区分“相似条件”和“相似标准”。在详细解释了在查看某个质量属性时如何将生产工艺理解为数据分布之后，修订后的思考性文件版本在新的4.2节引入了“相似条件”的概念。因此，需要指出，当要比较的两个数据分布允许得出“相似性”的结论时，首先确实需要描述它们在质量属性测量尺度上的假定形状和位置。思考性文件的草案版本对于尽可能（共同）理解相似条件的重要性不够明确。在修订过程中，对两步法的描述（相似条件的同意/定义需要在选择合适的相似标准之前）似乎必不可少，以便在思考性文件的问题描述中实现更深刻的思考方式。
在公众咨询期间，许多利益相关者表示担心统计方法可能最终在未来质量属性数据比较中发挥过于突出的作用，这可能会弱化或忽略药品研发和生产的专业知识。这些担忧得到了认可。除了全面的问题描述，修订后的思考性文件现在提供了一个相当开放的框架来处理质量属性的可比性评估任务。然而，还明确强调，在监管决策的背景下，应针对做出“虚假相似性决定”的风险进行最佳估计。建议这种估计包含对潜在相似性标准的操作特征探索，这些标准可以基于特定质量属性数据比较文本中的样本数据。修订后的思考性文件仍包含对常见/常应用的相似性标准的概述。然而（现在更清楚地）指出，在某个比较文本中的充分性（操作特征）将始终取决于潜在的（商定的）相似性条件。从这个意义上说，思考性文件并没有明确地提倡或贬低任何特定的标准，它只是提到了在各种情况下的明显可能性和局限性。
关于思考性文件的范围，在公众咨询期间收到了一组相当不同的意见。一些人呼吁采取更有针对性的方法（例如，专门关注生物类似药） , 而另一些人则支持问题描述更一般性的背景。在修订过程中，EMA再次意识到思考性文件中讨论的主要方法学问题在所描述的文本之间非常相似：生物制品的比较、小分子的比较和生产前/后的变更，因此决定维持包含所有这些内容。但是 , 已尝试更好地简化所提供的信息，同时也避免了重复。
修订后的思考性文件现在在第6节中包含更具体的建议 , 以前瞻性地计划任何可能对监管决策产生相关影响的质量属性数据比较。建议准备一份“质量属性数据可比性协议”。该建议还总结了提出的主要方法论问题，并取代了思考性文件附录中以前的“检查清单”。
作者：识林-雪杉

       文章来源：识林

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