质量控制类

Q 1：马义岭老师课件中对于仪器分类的6个问题的依据是什么？为什么旧版本的问题是9个新版本是6个？

解答：

仪器分类的依据来自美国药典论坛PF 38（1）关于通则1058的刺激因素文章。

在培训课件中列出了分析仪器影响性评估的6个问题：

1、 仪器或仪器产生的数据是否直接影响所做出的关于物料或产品质量（功效、特性、安全、纯度、质量）的决策？

2、 该仪器是否具有测量性能？

3、 该仪器在购买后是否进行用户校准？

4、 仪器是否测量数值或提供计算用数据？

5、 该仪器是否控制物理参数(如温度、压力、流速等）？

6、 是否具有一个单独的计算机用以控制仪器或者数据采集？

这是由于旧版本的9个问题包括了仪器维护和校准的判断，这部分内容企业都建立了相应维护和校准管理的规程和计划，因此对新版本进行了优化为6个问题。

理由：

旧版本包含9个问题，这9个问题包括了仪器的日常维护和周期校准的内容，现在各生产企业都有各自的仪器维护和校准的管理程序及相应记录，因此对原来的9个问题进行了优化，简化为现在的6个问题。

参考：

USP论坛PF38（1）STIMULI TO THE REVISION PROCESS

Q 2：生产中使用的kg级的台秤和地秤目前规定每天要做日检（用标准砝码做一个点） 每月要做月检（用标准砝码做小中大三个点）， 每年还要邀请外部单位做校验，但GMP要求里面只提到了需要使用校验过的设备，我的理解每年的校验是必须的，而日检和月检可以根据风险大小来调整自检频率，这样理解对吗？ 各位有没有看到过什么指导原则规定台秤和地秤的自检（非校验）频率？

解答：

2010年版药品GMP指南中指出：校准工作分为周期性校准和日常校准检查。校准周期分为两种情况，一是国家规定的强检仪器按国标进行周期性校准，二是非国家强检的仪器设备企业应自行制定校准周期。

日常校准检查是针对生产工艺过程中关键测量设备而做的校准复核，该执行过程要求方便、可行，可在每天使用前用计量标准器具予以复核检査，同时企业应该制定日常校准检查的可接受允差。

理由：

美国药典第1251章规定为减少天平的准确度随时间的漂移对称量准确度的影响，分析天平应每天用标准砝码进行日检，即每天第一次称量前，分析师称量标准砝码，检查称量值是否在已制定的限度内。通常根据天平的称量范围选择两个不同重量标准砝码。

参考：

USP<1251> WEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE

中国GMP2010年版

Q 3：现在做红外光谱仪确认的项目都有什么？ 

解答：

确认项目应根据公司所检产品的性能指标要求，起草符合自己公司要求的确认方案，确认的项目一般包括光谱分辨率，波数准确性和重现性，信噪比，以及相应软件的验证。

理由：

应选取影响红外光谱仪测定结果准确行的项目进行确认，应对计算机软件的数据可靠性进行确认。

参考：

中国GMP指南2010年版

中国药典2015年版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>

Q 4:法规有没有对药品稳定性实验箱的负载情况进行规定，比如装载多少合适呢？ 

解答：

法规中没有对负载数量有具体要求，只要装载不影响箱体内气流的循环并能通过验证能够满足设定的标准要求就可以。

理由：

如果装载产品对温度高求较高的话（譬如需要在规定的时间腔体必须恢复设定温度），这种情况下就需要通过验证来确定最大的装载数量和装载方式。

参考：

N/A

Q 5:IT部门的SOP中的支持文件，例如账号、权限变更必须要经过质量部门签批吗？

解答：

是的。

理由：

这涉及到数据完整性，关系到产品放行，必须由质量部门批准，GMP第151条规定：与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

参考：

中国GMP2010年版

MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry January 2015

Q 6:计算机化系统验证可以采用同步验证吗？如色谱系统，要有检验过程才能实现确认,即IQ和OQ结束后，计算机化系统验证和样品的检测同步做，是否可以？可能会存在什么合规风险？

补充：考虑PQ需要带产品进行，我们使用的是药典方法，分析方法确认和PQ同时，或者说分析方法确认的同时另一个序列做了产品的正常检测，样品放行在系统功能验证结论后。这样是否合理？计算机化系统验证应该在哪个阶段开展？新系统是不先做3Q再做计算机化系统验证？  

解答：

分析仪器确认是方法验证或者确认的前提，即仪器确认之后才进行方法确认（参加USP 1058的数据质量金字塔）。如果是新的系统，需要IOPQ完成之后进行方法的验证或者确认，此时分析方法已经建立和优化；如果是旧的系统，再验证周期内的情况下，方法确认的一些标准数据可以用作仪器状态回顾的支持数据，方法验证或者确认的数据不能代替仪器确认过程。计算机化系统在仪器确认阶段进行。

理由：

USP支持软硬件同步验证更具代表性。计算机化系统验证和传统意义上的设备确认可同时进行。复杂分析仪器系统软硬件功能无法分割，OQ、PQ任何一个操作都离不开软件功能和硬件功能。软件是大脑，硬件是受支配的系统，不可分割，整个系统的功能符合性是用户最终的要求。

参考：

USP<1058 ANALYTICAL INSTRUMENT QUALIFICATION>

Q 7:分析仪器日校用单点法还是多点法，如何判定，是否有这方面的法规可以参考? 

解答：

应根据具体的仪器具体分析。一般来说，分析仪器可以实现多点校准都尽量采用多点校准，但是有的仪器只能单点校准，譬如电导率仪。

理由：

多点校准更具代表性，更能保证检验结果的准确性。

参考：

N/A 

Q 8:高效液相色谱仪之前在中国院检定，周期为2年，近期在其他机构校准，校准周期怎么定？依据什么？ 

解答：

HPLC/GC等仪器的校准周期，应根据本公司实验室检验数量进行制定，国家检定规程上的周期是两年，如果仪器检验数量和使用频次较多，就应该相应缩短检定周期，建议检定周期为每六个月或12个月进行校准。

理由：

检验仪器检验数量较多，使用频率较高会增加仪器的磨损程度和仪器备件的消耗，相应会增加仪器出现偏差的频率，因此应适当缩短校准周期，保证数据可靠性。

对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。对于非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定，并由校准负责人按规定程序执行。对于配置复杂的仪器，应选择仪器的关键参数进行校准，可以为不同的模块或校准点设置不同的校准间隔。通常关键参数来源于仪器验证时对仪器功能和参数的评估。

校准的项目和周期还应考虑以下因素：

l 參可适用的相关标准和法规；

l 仪器的类别；

l 制造商的推荐；

l 相类似的仪器的历史信息和经验。

参考：

中国药品GMP2010版指南

Q 9:纳入GMP管理的气相液相色谱，可否用来检测不属于药品的样品，像保健品和化工品之类的?

解答：

在遵守GMP和数据管理规范的情况下是可以的，关键是应按照GMP的规定做好记录，还要确认在检验这些样品后不会对药品检验结果产生影响。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 10:QC的检测用水能不能用制水机，不用跟车间似的用水系统循环？

解答：

在药典中，针对不同的分析方法规定了不同的实验用水，因此没有对实验用水提出集中统一的规定和要求。以制药实验室中最常用的高效液相色谱（HPLC）为例，国际和国内的法规对于 HPLC 实验用水的要求见下表：

法规	描述和要求
USP	<1231> <621> “Reagents”For LC procedures, Pharmacopeia require use of solvents that have been especially purified. Deionized Distilled Water or High Puriy Water is used as a reagent in LC test that requires a high purity.
EP	Water for chromatography. 1095503Deionised water R with a resistivity of not less than 18 MΩ.cm
ASTMD1193	Type I water (filtered by 0.2 µm membrane)
ISO 3696	Grade I water (filtered by 0.2 µm membrane)
GB/T 6682	一级水，且经过 0.2 微米滤膜过滤
综合	应使用一级水（超纯水），具有低有机物浓度和低离子浓度，去除颗粒

因此实验室检测用水不仅需要参考药典对纯化水的要求（一部分分析方法需使用纯化水），而且应充分考虑各类分析方法和试剂对水的规格指标要求，以及通用标准法规对实验室用水

理由：

严格来说，药典中规定的工艺用水是针对生产工艺而设计的，制药 QC 实验室应先明确本实验室所用到的分析方法和检测对象，根据这些试验范围再确认试验用水的 URS，以确保制取的实验室用水可满足质量控制的所有需求。

参考：

USP/EP药典

ASTMD1193-2006 试剂用水标准

ISO3696-1995 分析实验室用水规范和试验方法

GB/T6682-2008 分析实验室用水规格和试验方法

Q 11:新买进组装的层析系统的验证需要做哪些项目？层析柱，蠕动泵，检测仪组成一套层析系统后是不是不需要再对柱子，检测仪这些设备单独做验证？

解答：

这些可以按照一个系统进行验证，整个功能输出是各个部分协作输出的。IOPQ的测试项目可以参考PDA技术报告14。PDA的IOQ功能测试包括：系统完整性（泄露）测试，流速测试，压力测试，温度测试，UV检测器测试，过滤器测试，馏分收集测试，控制系统测试，CIP测试，报警测试，梯度测试，PQ时综合性能考虑实际样品的分离性能。

理由：

N/A

参考：

PDA TR14 层析系统验证

Q 12:类似高效液相更换控制电脑，这种情况需要进行什么操作呢？我们写了一个变更，但是根据这个变更，我们需要进行哪些工作呢？

解答：

首先，要保证电脑中的检测数据的完全备份，所有数据的转移和完整性；其次根据变更控制对新电脑和重装工作站所包含的软件和硬件进行全面的验证和/或确认。

理由：

为确保数据可靠性，应将原电脑中的所有数据进行转移和拷贝；新系统应经过确认。

参考：

中国GMP附录十 <计算机化系统>

Q 13:电子天平每天（每次）使用前必须进行校准吗，规定出自哪里？

解答：

美国药典<1251>章规定：分析天平应每天进行日校，即每天第一次称量前，分析师称量标准砝码，检查称量值是否在已制定的限度内。通常根据天平的称量范围选择包含称量范围的两个不同重量的标准砝码进行校准。有内置手动/自动校准功能的，不能完全替代外部性能测试。

理由：

只有经过校准的分析电子天平才能减少天平的准确度随时间的飘移而对称量准确度的影响，从而保证称量结果的准确。

参考：

2010年版 <药品GMP指南>

USP<1251> WEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE

Q 14:研发用的检验仪器哪些需要做验证？

解答：

首先进行SIA评估，按照USP<1058>的分析仪器进行分类，根据仪器类别分别相应建立仪器确认和分析方法验证。

理由：

根据系统影响性评估，将研发所用的检验仪器按USP<1058>分为A、B、C三类，A 类：简单仪器，无测量功能/校准需求；B 类：需要校准的仪器；C 类：需要确认的仪器。无论是研发还是商业化QC实验室的精密仪器都应该进行3Q确认，验证和确认程度可以参考USP<1058>中的规定。

参考：

USP <1058> ANALYTICAL INSTRUMENT QUALIFICATION

Q 15:高效液相色谱，气相等仪器是不是每年都要检定？找第三方机构校准行吗？发现好多地方都提供不了检定证书，只能提供校准证书。

解答：

HPLC/GC等仪器属于国家强制检定仪器范畴，需要定期由具有校准资质的外部机构进行校准，具有资质的第三方实验室也是可以的，检定结束后应提供校准结果和可追溯的证书。根据中华人民共和国国家计量检定规程JJG 705-2014规定：仪器的检定周期一般不超过2年，更换重要部件或对仪器性能有影响时，应重新检定。但是每个公司都应建立自己内部的检定规程，根据样品的检验数量和仪器的使用频次，制定适用于自己公司的仪器检定周期。

理由：

中国药品GMP指南（2010年版）中规定，对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。外部机构如国家权威机构（中国计量研究院，各省市计量院）；国外校准机构（例如瑞士 S G S校准机构，德国D K D 和PTB校准机构）; 或有资质的仪器生产商的实验室等。外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。

参考：

中华人民共和国国家计量检定规程JJG 705-2014

中国药品GMP指南，2010年版

分析方法管理

Q 1：中国药典四部0682制药用水中总有机碳样品（如注射用水）测定时，在测定法中写到“取供试制药用水适量，按仪器规定方法测定，记录仪器的响应值ru,除另有规定外，供试制药用水的响应值应不大于rs-rw(0.50mg/L)”，这时候需要用蔗糖对照品稀释一系列浓度做一条曲线，还是只进一个0.5mg/L的蔗糖对照品溶液来计算注射用水的TOC值？ 

解答：

在测定注射水TOC之前，应首先对TOC测定仪进行系统适用性试验，系统适用性通过后，直接进行注射用水测定，测定结果即为注射用水的TOC值。

理由：

中国药典中0682规定了应该进行系统适用性试验，系统适用性中rs-rw的结果应该是0.50mg/L左右，rss-rw的结果也应该是0.50mg/L左右，（rs — rw）/（rss-rw） X 100的结果应该在85〜115%范围内，系统适用性合格后，测定制药用水样品，结果应不大于0.50mg/L。

参考：

中国药典2015年版

Q2：系统适用性按要求做了合格，是否只测出注射用水的响应值，用它与0.5mg/L蔗糖对照品响应值比较，不超过就行了？不需要做几个点如0,0.1,0.2,0.3,0.5mg/L的曲线计算样品的TOC值了呢?

解答：

系统适用性合格后，直接测定制药用水的TOC，测定结果不大于0.5mg/L就可以了。不需要进行线性测定。

理由：

线性应该是在性能确认进行的，而且要定期进行回顾确认，不需要平时经常做，而系统适用性是要在测定样品之前要进行的，系统适用性合格，测定样品，测定结果就是制药用水的TOC；如果系统适用性不合格，应进行偏差调查程序。

参考：

中国药典2015年版

Q 3: 换一台不同厂家的HPLC做有关物质检查，一般方法确认（注册方法）做到什么程度，系统适用性OK，加个检出限是不是就可以了？

解答：

如果要确认方法是注册方法，应进行系统适用性合格后，进行检测限确认，如果是定量应进行定量限确认，最后考虑不同仪器的中间精密度；若不是注册方法，应进行方法学验证，或者在方法验证时覆盖可能的变更。

理由：

符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：

1.采用新的检验方法；

2.检验方法需变更的；

3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；

4.法规规定的其他需要验证的检验方法。

对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。

参考：

中国药典2015年版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>

中国GMP2010年版

Q 4:制剂有关物质分析中辅料空白溶液，所加的辅料需要和本批制剂生产所用批号一致吗？ 

解答：

首先确认检验使用的批号和生产使用批号质量属性是一致的，就可以用，否则不能使用；其次确认辅料会不会影响有关物质的测定，没有影响则可以使用不同批次，若有影响，则必须使用同一批号辅料。

理由：

选取辅料空白溶液不应影响有关物质的测定，保证测定结果的准确性。辅料空白溶液对有关物质测定是否有影响，应在方法验证学中进行确认。

参考：

N/A

Q 5：新建项目，产品要达到中国和美国GMP要求，产品物料用到辅料滑石粉和硬脂酸镁，物料质量标准里规定使用原子吸收进行检测，如果直接用ICP-MS检测，需要做哪些工作？做验证时是否需要不同仪器进行检测结果对比？是否必须额外购买一台原子吸收？ 

解答：

如果直接用ICP-MS检测，首先要在注册文件中进行检测方法变更，然后进行全面的方法验证，验证通过，更新注册文件内容。

如果该方法之前是采用原子吸收进行检测，做验证时应进行检测结果对比。如果之前没有采用原子吸收进行检测，不必额外购买一台原子吸收仪器。

理由：

ICP-MS检测要优于原子吸收，但是成本会高，因为是新建项目，没有必要再购买原子吸收，进行检测结果对比，因为ICP-MS和石墨炉原子吸收的检测元素范围相同，ICP-MS的检出限是ppt级别，石墨炉的AAS检出限为亚ppb级，因此ICP检出限会优于AAS，准确度也会更高，但是ICP的耐盐性较差，会影响其检出限变差，另外一些普通的轻元素（如S,Ca，Fe，K，Se）也会影响其检出限，在方法验证时，要考虑这方面的影响。

参考：

N/A

Q 6：液相的SST是都进一针的吗？ 还有一个序列表下来在不改变色谱条件情况下有没有规定进多少批样要重新进SST，药典四部中系统适应性重复性那里说的，是每次检验都拿对照溶液做，还是更多的针对方法开发的要求呢？  

解答：

首先要用标准品溶液进行系统适用性测试，系统适用性合格后，才能进行样品测定，如果样品数量较多，要在进样的过程中间进标准溶液，与序列中的标准结果进行比较，样品检测结束后，也要再进标准溶液，与序列中的标准结果比较，均要判断偏差情况，中间隔的时间（针数）要视产品稳定性情况而定，这些都要有文件规定，样品溶液的稳定情况要依据方法学验证确定。

理由：

仪器运行一定时间后会发生漂移，为了保证检测结果的准确性，应规定在一定时间内进行标准回校，回校结果应满足规定的偏差标准，回校的时间应根据样品溶液的稳定性情况确定。

参考：

N/A

Q7：取样回收率问题，按照残留物限度水平配制涂布量时，要求配制三个浓度，每个浓度配制三份，是基于什么考虑呢？

解答：

这是分析方法验证法规要求，保证方法测定准确。

理由：

分析方法验证中保证回收率考察可能出现的测试范围的准确性，实际测试范围不是单点，会在一定的范围之内波动，需要保证可能测试范围之内的数据准确，规定要配制三个浓度。

参考：

中国药典四部 <9101药品质量标准分析方法验证指导原则>

USP<1225>VALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES

Q8: 微生物检验为啥用0.45滤膜 而不是0.2 ，你们的意思0.22不利于微生物恢复生产 0.45有漏微生物的风险是可以接受的？

解答：

因为0.45um的滤膜就能满足要求了，0.2um的滤膜孔径较小，检验过滤时间会增加很长。0.45um的滤膜的漏过风险是可以接受的。

理由：

中国药典中规定薄膜过滤法一般应采用封闭式薄膜过滤器。无菌检査用的滤膜孔径应不大于0.45um，直径约为50mm，应根据供试品及其溶剂的特性选择滤膜材质。0.2um既增大了检验成本，又延长了检验时间，很多样品不容易过滤过去。这是经过经验积累推荐的一个孔径，0.2um理论上能除去10的7次方的微生物。0.45um应该能达到3-4个9.对于检品中稀少的微生物来说是足够的。

参考：

中国药典2015版

Q9:无菌检查分前中后取样，有没有必要前中后单独做无菌检查，还是前中后合起来做无菌检查？

解答：

前中后取样后样品单独进行无菌检查是可以的，这样更会增加无菌检验的检出率。一般情况是分前中后取样然后混合均匀后进行检测无菌。但是如果是工艺验证或者某些变更等引起的无菌检测应根据污染最大风险进行取样单独检查。这些取样方法应有相应的文件规定。 

理由：

第八十条  无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：

（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；

（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；

（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。

参考：

中国GMP2010年版

Q 10：“我们注意到你们公司自制培养基用于环境监控。在使用这些平板前，你们在xxx进行预培养。这样会影响培养基的促生长性能。请提供证据表明培养基的预培养对微生物的促生长性能无影响。如无证据支持，你们缺乏关键的信息以体现100级环境能够保证产品的无菌性。”大家怎么做的呢？

解答：

不能单纯依靠预培养来验证培养基是否有污染。可以考虑对培养基进行适用性检查后，按照要求比例每个批次取出一定数量的培养基进行培养，这些培养基培养后不再使用，证明该批培养基促生长能力完好后即可使用。

理由：

培养基进行培养后，水分散失，或者某些养分氧化，对于微生物生长的支持能力可能面临挑战。如果需要进行全部预培养，要对预培养过程进行验证。验证要考虑预培养面临的最差条件，包括时间、温度最差情况，之后进行培养适用性检查以判断培养基能力是否受到影响。实际预培养的条件应在验证的条件范围内。

参考：

中国药典2015年版

Q 11：HPLC检测清洁验证活性残留物的时候，液相的进样体积是怎么确定的？有什么依据？

解答：

液相进样体积的确定，应该在清洁方法开发和验证完成时确定。可以参考中国药典关于方法验证部分内容。

理由：

液相检测的进样体积需要在方法制定时确定，这是方法的一部分。 如果计算出残留限度很低，根据仪器灵敏度，通过增大进样体积或者浓缩样品调整检出信号，以找到合适进样体积。进样体积的选择依据是保证检测数据的准确可靠性符合要求。

参考：

中国药典2015年版《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》

USP<1225> Validation of compendial procedures

USP<1226> Verification of compendial procedures

ICH Q2(R1)Validation Of Analytical Procedures

Q 12：我们公司内部新建了一个实验室，实验室搬迁，是否需要做检测方法的适用性，或者说是方法转移，具体都需要做什么 ？

解答：

新建实验室，仪器搬迁后首先要进行仪器确认，仪器确认后才是方法确认。如果是标准方法或者验证过的方法，因为实验室的变更，通常需要进行方法确认以证实方法在实际使用环境下的适用性。仪器确认和方法确认的程度均需要进行风险评估确定这种移动对仪器或者方法的影响，确认有可能从简单的系统适用性测试至完整的确认活动。

理由：

将仪器搬动后，会影响仪器的精密性，应对仪器进行确认；将分析方法由原来实验室转移到新实验室，应确认采用的方法在新实验室条件下的适用性。

参考：

中国药典2015年版《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》

USP<1225> Validation of compendial procedures

USP<1226> Verification of compendial procedures

ICH Q2(R1)Validation Of Analytical Procedures

Q 13: 培养基灵敏性和促生长实验有什么区别？还有培养基适用性？

解答：

灵敏度试验用于无菌检验培养基，促生长试验（USP）用于微生物限度培养基，适用性试验指培养基的适用性，包括无菌的灵敏度试验和微限的促生长试验，除了上述微生物生长的支持能力，适用性还包括一些理化和外观指标。

理由：

N/A

参考：

中国药典2015年版《1100生物检查法》

Q 14:做产品无菌方法学适用性验证时，产品是器具类，是在产品上加菌干燥后用棉签擦拭透浸体液，还是先把产品放浸体液浸体，然后在浸体液中加菌呢?除了这个，产品的微生物限度有做单独的回收率测试，用的9372，那做产品的微生物限度和无菌，是先做浸提，菌加到浸体液里的，这样有没有问题？

解答：

首先适用性验证的操作程序应与实际检测的操作程序一致。药典上有规定，操作最后一步加菌，因此加浸提液后再加菌，过程中加菌，菌的数量受操作过程的影响难以评价。但是浸提液的数量和操作应能够把器具得菌洗脱下来，需要通过实验证实。

理由：

N/A

参考：

中国药典2015年版《9201药品微生物检验替代方法验证指导原则》

Q 15：口服固体制剂，原料药出厂，厂家是否必须检验微生物限度？还是根据原料药的工艺，可以抽检。制剂厂入厂是每批检验，但是原料药厂家的报告书中，是抽检。不知道原料药厂家这样做合适不？

解答：

原料药质量标准中有微生物控制要求的，应当制定相应的限度标准，并进行检测，没有微生物限度要求的建议也制定标准，根据工艺要求定期进行监测。

理由：

中国GMP第39条规定：原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准，没有微限要求的建议也制定标准，根据工艺要求定期进行监测， 如果制剂对原料药微生物负荷又要求可以要求原料药生产商在质量标准中增加微生物负荷。判断是否需要增加产品得微生物限度检查可以参考ICHQ6A 的决策树。

参考：

中国GMP2010年版

ICH Q6A

Q 16：系统试验适用性不让试针这一问题，系统试验适用性达不到要求，我们会更换色谱柱，微调流动相，直到系统试验适用性达到要求才进行下一步试验，这种情况算是系统试验适用性试针吗？

解答：

SST应采用标准溶液进行，避免采用样品溶液进行试针。但是该种情况要启动偏差或者无效数据调查程序，并制定措施，必要时进行方法确认，确定方法使用的色谱柱类型和品牌，避免反复的调整和测试。

理由：

检验方法应经过验证或确认，然后确定检验参数，并应记录色谱柱的使用次数和时间，规定更换效期。

参考：

中国药典<0512>高效液相色谱法

中国药典<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则

Q 17：关于IPC元素分析验证问题，如果样品采用常规酸的微波消解（不采用HF酸），无法完全消解，是否可以采用过滤的方式？采用过滤方式完成的验证，在申报CFDA或FDA时能否通过？ 

解答：

如果改变了样品处理方式，需要考虑这种变化对被测成分的浓度和身份的影响，如果采用变更的方式进行检测，需要进行和变更影响匹配的方式确认或者验证；样品前处理方式的变化也是方法变更的范围。

理由：

检验方法如果进行了变更，应对方法进行验证。

参考：

中国GMP2010年版

中国药典<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则

Q 18: ICH分析方法验证中检测限和定量限的第二种方法具体是怎么做的，信噪比，3Q/s，空白响应值做多少？标准曲线是从多少浓度开始做？

解答：

信噪比法用于色谱法，首先测定测试体系的空白溶液计算平均噪音，之后进样特定浓度的对照品溶液，使信号响应为平均噪音的3.3倍，以此浓度作为检测限。信噪比法通常用于光谱法，需要测定体系空白溶液10次以上，计算响应值的RSD, 计算RSD与曲线斜率（含定量限及测定范围）的比值，按照公式计算检测限。标准曲线应包含定量限至测定限度得120%或以上。

理由：

N/A

参考：

ICH Q2A

中国药典<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则

Q19:用高浓度乙醇进行提取几批次的同产品后，乙醇经蒸馏后得到的乙醇为回收乙醇，检验合格后用于再提取，请问需要做回收次数验证吗？

解答：

需要，应对回收乙醇中的杂质进行检测和控制，并评估回收乙醇对产品质量的影响情况。

理由：

乙醇回收多次后，一些有机杂质会产生积聚，影响乙醇的产品质量。

参考：

N/A

Q 20：方法学验证时，有关物质的稳定性怎么判断？

解答：

1.规定各个测试时间点测得结果的RSD，根据RSD进行判断；2 根据各个时间点测得结果与初始结果的差异进行判断。

理由：

N/A

参考：

ICH Q2A

中国药典 <9101药品质量标准分析方法验证指导原则>

Q 21：冻干粉针的容器密封性常规怎样做，用冻干产品做还是培养基做，请介绍下具体方法。

解答：

冻干粉针的容器密封性采用冻干产品进行，常用的方法有色水法，生物入侵法，高压电法，激光顶空法，压力衰减法。具体操作可参考USP1207.1-3章节。

理由：

N/A

参考：

USP<1207.1> PACKAGE INTEGRITY TESTING IN THE PRODUCT LIFE CYCLE—TEST METHOD SELECTION AND VALIDATION   

USP<1207.2> PACKAGE INTEGRITY LEAK TEST TECHNOLOGIES   

USP<1207.3> PACKAGE SEAL QUALITY TEST TECHNOLOGIES

Q 22: 关于消毒液消毒效力试验，马老师讲的不只实验室需要验证，车间也需要进行消毒效力验证，车间应该怎么做这个验证呢？

解答：

生产车间或者微生物实验室部分的消毒液消毒效力验证，通常通过风险评估选择取样点，比较清洁消毒程序运行前后微生物的负荷来判定消毒程序的效果。 持续的消毒程序有效性可以通过环境监控结果的趋势来佐证。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 23:培养基模拟灌装中灭菌器具的存放时限如做调整(12小时调整为24小时)，此时限验证可否培养基灌装同步验证，取样时间为20h，24h，26h，最后定24h，可否？培养基模拟灌装再验证的各存放时限(如灭菌器具，胶塞，无菌服)是在规定的时限内边缘好，还是规定时限内外边缘波动范围均可？

解答：

进行培养基模拟灌装，所用到的器具应该是合格的，关于存放时限: 可选择同步培养基进行，此时可直接存放超出24小时，使用培养基全培养结果即可。灭菌后的器具是使用呼吸袋包裹，且在B级区存放，出现污染的风险很小。培养基模拟灌装再验证各物品器具的存放时间，无论之前是否单独考察过灭菌后的存放时限，在培养基验证时均应超出规定存放时限，从而保证存放时限的有效性。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 24:气相的方法，面积归一法做含量，含量范围不低于58%，在做中间精密度的时候，可接受标准如何设定算中间精密度通过呢？跟检验使用的方法没有关系吗？外标法、面积归一法？

解答：

中间精密度的接受标准是：中间精密度（RSD）≤1%，它是和采用外标法还是面积归一法没有关系的。

理由：

N/A中国药典2015年版第四部，<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则中规定：进行方法验证的精密度均应报告偏差、标准偏差、相对标准偏差或置信区间。样品中待测定成分含量和精密度可接受范围参考下表：

待测定成分含量	重复性（RSD%）	重现性（RSD%）
100%	1	2
10%	1.5	3
1%	2	4
0.1%	3	6
0.01%	4	8
…	…	…

参考：

中国药典2015年版，<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则

Q 25:关于微生物限度检查的风险评估。平皿法只做一个稀释级的评估，我们目前做两个，现在想改成做一个,应该怎么做？

解答：

建议首先对微生物测试过程进行风险识别，通过鱼骨图将整个测试过程的影响因素进行分析梳理（如人、机、料、法、环及其分支因素）；之后对各个因素可能具备的风险进行评估，可以评估为关键或非关键，或者高中低等级，根据各个因素的影响，分别建立控制和预防措施，从而确定由原来的两个改为一个的风险等级的高低及风险的可控程度。

理由：

N/A

参考资料：

ICH Q9质量风险评估

Q 26:氮气纯度一般怎么检测（除用氮气纯度检测仪外）？气相色谱能测出纯度99.999%吗？

解答：

氮气纯度检测一般采用气相色谱法，气相色谱检验用气体的纯度要看检测器类型，氦离子检测器可以做到99.999%。

理由：

N/A

参考资料：

EP药典，USP药典

Q 27:在实际生产中，想要知道注射用水的准确数值，若只是说响应值不大于0.5mg/L,这不好控制水质，这个该怎么处理呢？ 

解答：

TOC测定仪的测定结果就是准确数值，在系统适用性合格的情况下，测出的结果就是真实值，比如说TOC测定仪测出的结果是200ppb，那就是0.2mg/L。

理由：

N/A

参考资料：

中国药典2015年版

Q 28:GC方法检验杂质，方法转移时双方差值不超过多少合适呢？

解答：

方法转移的可接受标准受方法类型和测定浓度范围的影响，需要根据测定浓度高低的情况来制定。低浓度是接收方的值在转出方的±25%之内，中高浓度偏差≤10%

理由：

N/A

参考资料：

WHO药品生产技术转移指导原则

OOS和OOT

Q 1：USP<1235>“水系统中出现或反复出现特殊不良微生物”属于行动水平“事件上”，哪些属“特殊不良微生物”2.制剂要求控制的条件控制菌吗？哪些是常见的呢？3.常见菌如何判定与“不良微生物”不划等号？ 

解答：

1.这里所说的“特殊不良微生物”指的是一些不常见的菌落，这要根据本公司日常监测而确定。

2.制剂要求控制条件致病菌。常见菌应该根据本单位的检测要求，根据日常监测建立的细菌库而确定哪些是常见菌，水系统中一般单细胞较多。

3.不良微生物经常出现可能是水系统出现了问题，应该去检查你的系统，制定预防措施。

理由：

循环冷却水中危害最大的几种微生物以及它们的特征：

细菌类：

1、 粘液异氧菌：它是生长最多的菌群，它们能够产生一种胶状、粘性的或黏泥状的、附着力很强的粘液层，常导致生物黏泥的形成。

2、 硫氧化菌：依靠水中的硫或硫化物氧化成硫酸索放出来的能量，维持其生命，危害极大。

3、 硝化菌：能将氨等氧化成亚硝酸盐或硝酸盐。

4、 铁细菌：依靠亚铁离子氧化成高铁离子所放出来的能量来维持生命，极容易使器壁产生点蚀孔。

5、 硫酸盐还原菌：厌氧菌类，它能将硫酸盐还原成硫化物，造成危害极大的点蚀。

参考：

N/A

Q 2：我们现在写CTD资料，发现以前的图谱有的被手动积分过，要补充资料吗？

解答：

需要补充材料，首先进行偏差调查，根据偏差调查的结果进行补充材料的准备和提交。

理由：

应调查手动积分是否经过了批准，评估手动积分是否合理，是否有由不合格改成了合格的嫌疑，如果手动积分不合规，应重新进行检测，如果手动积分合规，进行风险评估应该就可以了，如果当时没有对应的文件管理支持能否手动积分，应该制定一个风险评估报告，判断手动积分对检测结果的影响程度，根据现在的文件规定，进行评估手动积分是否合理。

中国GMP第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

参考：

中国GMP2010年版

Q 3：亲和层析出现了异常峰，发现有裂峰，有可能什么原因？

解答：

1.亲和层析一般是不会出现问题的，出现这种情况可能是上样的载量和缓冲液的问题，如果载量低的话，样品的分离度有可能更高，会把蛋白和杂质分的更开；2.一般情况下，只有柱子干了或者压力太大才会出现裂峰。

理由：

N/A

参考：

《亲和层析原理和方法技术手册》

Q 4:颗粒产品含量检测偏低，不得不提高胶囊装填重量，导致成品收率不够的偏差，根本原因是什么？

解答：

1.颗粒产品含量偏低的偏差，偏差发生的时机不对，应在颗粒检测后启动偏差。2.根本原因是颗粒产品检测含量偏低的原因（检测，原料等），另外应合理制定成品收率范围。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 5:实验室微生物超标，是不是不能复测，要通过回顾实验过程去评估？

解答：

如无特殊原因或明显的操作错误，一般不以复检试验来判断结果的有效性。首先应进行OOS调查，若经过调查确认是由于取样原因或检验员在操作过程中造成的微生物超标，是可以进行复测的。

理由：

由于微生物实验的特殊性及不可重复性，对于超标准及超趋势结果，感染菌种的鉴定实验应首先进行，以确定感染菌种的有害程度。另外，如无特殊原因或明显的操作错误，一般不以复检试验来判断结果的有效性。

参考：

中国GMP2010年版检查指南

Q 6:无菌制剂模拟灌装试验，30-35度环境下培养的过程中由于停电造成近24小时温度不符合要求，这种情况下延长孵化时间加写偏差能行吗？

解答：

启动偏差调查，评估MKT对培养结果的影响程度，对培养结果影响较大，应宣告本次实验失败，重新进行试验；如果对培养结果影响在允许范围内，可以延长孵化时间进行培养。

理由：

为避免类似情况发生，应为培养箱安装不间断电源；另一方面，安装在线报警系统，发现问题能够及时处理，采取必要的措施，比如转移到其他的培养箱中。

参考：

N/A

Q 7:培养基模拟灌装因干预剔除的灌有培养基的模制瓶如何处理？

解答：

在培养基模拟灌装中干预的产品应做标记随生产线全压塞后在相同条件下进行培养。半压塞产品所有的取样都需要手工压塞，模拟正常操作，也需要同条件培养，并对培养过程进行记录。

理由：

N/A

参考：

N/A

质量标准

Q 1：实验室温湿度要求有标准规定吗？

解答：

每个实验室的规定是不一样的，一般理化室，做理化试验，没有特殊要求的，10-30度即可。有特殊要求的，除另有规定外，25度正负2度，仪器室，天平，红外等是根据仪器的使用说明书而定。同时考虑到特殊样品特殊需求。

理由：

实验室的温湿度控制首先应根据检验样品的温湿度要求制定，其次要根据检验仪器的适应温湿度确定。对于精密仪器室，液相，气相等10-30度都可以满足，湿度不能过大，影响仪器使用寿命，过小产生静电。如果想要过欧盟或者FDA的认证，还要注意欧盟药典和USP药典要求的室温。

参考：

中国药典2015年版

EP药典现行版

USP药典现行版

Q 2：做消毒剂储存效期验证时，微生物限度标准依据什么比较好，依据不同洁净度级别的表面微生物标准是否合适？

解答：

消毒剂效期根据其对微生物杀灭效果及消毒剂质量标准制定，应验证到有效期的消毒剂应符合效力和质量标准要求。

理由：

洁净区微生物负荷是整个环境各个因素微生物负荷加和的结果，而消毒剂如果存在污染微生物，会有扩大污染范围的风险，因此消毒剂的微生物负荷应不低于相应使用环境的表面微生物要求。建议为不得检出微生物。

参考：

N/A

Q 3：平时自制的工作对照品和杂质对照品的有效期，大家是怎么规定的，有相关资料参考吗？我们是规定的工作对照品是一年复标，这个偏差是多少就不可采用，百分之一吗？

解答：

公司自制工作标准品的有效期是基于产品的有效期和稳定性检验情况确定，并应有文件规定工作对照品的复标期限。自制工作对照品外标含量的偏差通常定为不大于0.5%；杂质不大于1.0%。

理由：

每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，标定应分初标和复标，分别标定三次，并由不同实验人员进行，结果与国家标准品相当，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定，对于企业自制工作对照品，对效期的定义应有科学合理的说明，如基于稳定性考察数据。自制对照品的偏差应基于所采用的测定方法，根据公司数据管理规程进行确定。

参考：

中国GMP2010年版指南

委托检验

Q 1：委托生产，对于受托方的检验方法学确认，用的样品（原辅料、中间产品、成品）可以是委托方的，还是必须是受托方自己生产的？

解答：

受托方同时承担委托生产和检验，原辅料应该使用受托方购买的原辅料，中间产品和成品应该使用受托方生产的产品，样品应该具备产品批次质量代表性。

理由：

受托方应该能够满足委托方所委托的生产和检验工作的要求。

参考：

中国GMP2010年版

       文章来源：允咨GMP制药技术培训

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