60个GMP热点问题解答（2）

1、空调停机重新启动后车间结露如何防治？

答：之所以会结露，就是因为空气中“热”的水蒸气遇到“冷”的物体，物体表面温度降至露点温度以下，使水蒸气达到饱和而析出，水滴就会凝结到物体表面。

空调停机后再开机，由于室内温度较低，室外热的空气通过空调机组进入室内时还未来得及被冷凝器降温，热空气遇到室内冷的墙面，达到露点温度就会结露。尤其是室外空气含湿量高的时候，室外梅雨天气的时候，采用大温差送风，室内也容易结露。

反之，北方室外高寒天气非常非常的冷，室内温度较高空气含湿量也较高的时候，温差达到了露点，室内窗户上也会结露。

解决方法：

1、开空调之前如果先开冷水，滞后一段时间再开风机，使热的空气充分冷却后再进入室内，就可以避免结露。

2、设计成自动调节的新风阀，空调机组开启的时候，在保证压差的情况下缓慢开启新风阀，以免室外的大量湿热空气进入空调机组来不及被冷凝除湿进入室内。

3、正常运行时室内温度控制在一个合理的水平，尽可能减少室内外的温度差，也可以避免日常运行时候的结露。

2、RO膜的原水回收率及RO浓水怎么二次利用？

答：系统回收率是指反渗透装置在实际使用时总的回收率，回收率受给水水质、膜元件的数量及排列方式等多种因素的影响，小型反渗透装置由于膜元件的数量少、给水流程短，因而系统回收率普遍偏低。而工业用大型反渗透装置由于膜元件的数量多、给水流程长，所以实际系统回收率一般均在75%以上，有时甚至可以达到90%。

一般RO装置设计回收率75%左右，当原水含盐量较低时，有时也可釆用80%，如原水中某种微溶盐含量高，有时也釆用较低的系统回收率以防止结垢。

对于小型反渗透装置如果要求较高的系统回收率，最常见的对策是釆用浓水部分循环，即反渗透装置的浓水只排放一部分，其余部分循环进入给水泵入口，此时既可保证膜元件表面维持一定的横向流速，又可以达到用户所需要的系统回收率。或者一级浓水间歇性给到原水箱，二级浓水、EDI浓水给到二级RO之前，或者都给到原水箱也可以。

3、哪些房间需要装压差计？

答：通常需要安装压差计的位置有：

1、一是不同洁净级别之间的人流/物流通道的更衣室/缓冲间/气闸室/ 传递窗/鼠洞装置……都需要在合适的位置安装压差计。

2、二是相同洁净级别内的关键受保护房间/产尘产污房间对走廊之间。

3、三是一些设备的保护罩/称量罩/层流罩/RABS与环境空间之间。

具体的设计与安装要求，可以阅读下列文章：

4、公司内部校准需要什么资质？

答：

1、配置一定素质的计量人员。（经过培训考核，能够胜任相关工作的人员，没有强制要求什么官方资质证书，也没有强制要求接受官方培训，只要经过专业技术培训，掌握相关的工作技能，能够保证“量值的可靠传递与可靠追溯”，当做公司内部的一个工作岗位管理就可以了。）

2、配置高出“被校准的计量器具”一个等级的标准计量器具（标准、标准物质、标准器），一般配备经过强制检定的“企业最高标准器”就可以自行逐级校准了。

3、配备必要的校准环境（校准如在现场进行，则环境条件以能满足仪表现场使用的条件为准）。

4、编制相应计量器具的校准规程，规定校准周期。（公司的《校准操作规程SOP》主要依据国家《校准规范》及《检定规程》等编写。

5、无法定依据或其它计量机构均无能力校准的计量器具，使用部门可根据该仪器的出厂说明及国内外相关的权威资料等，建立合理的校准方法进行内校。

以上内部校准不适合对外承担校准业务，否则就需要校准实验室计量建标。

5、公司内部可以用校准过的非标准器做校准吗？

答：需要先了解标准器具的定义：

计量标准器具主要包括：

1、基准（器）又叫“原级标准”。指定或被广泛承认的具有最高计量学特性的标准器，其值无需参考同类量的其他标准器即可采用。例如在测量质量时，计量基准是一块保存在巴黎的铂铱合金，即国际千克原器。在其他方面，一些计量基准是基于自然不变的规律之上的，例如光速度等等。所以即使世界上所有计量实验室都不存在了，这些基准也可以重建。

2、次级标准（器）又称“副标准”，通过与基准器直接或间接比较确定其值和不确定度的标准器。

3、参考标准（器）在指定区域或机构里具有最高计量学特性的标准器，该地区或机构的测量源于该标准。

4、工作标准（器）经参考标准器校准的标准器，用于日常校准或检验实物量具、测量仪器仪表和参考物质。

5、国际标准（器）经国际协定承认的标准器，作为国际上确定给定量的所有其他标准器的值和不确定度的基础。

6、国家标准（器）经国家官方决定承认的，在一个国家内作为对有关其他计量标准定值的依据。一般在一个国家内，国家标准器也就是基准器。

7、比对标准：用于同准确度等级的标准器之间相互比对的标准器。

一般企业内部的最高标准器为参考标准器，其它标准器为工作标准器，相同准确度等级的标准器可以叫做相互比对标准器。

实际上只要是用来进行校准和比对的仪器仪表都叫做标准器，如果不用来校准和比对，也可以作为工作仪器仪表使用，那么标准器就只是一个相对的概念。

6、大量更换零部件需要审计还是验证？或者走日常维修养程序？

答：首先判断是否需要启动变更控制，如果是更换“非同等”的关键部件，一定要启动变更控制，如果有可能影响到关键质量属性或者关键工艺参数，就需要进行相关的确认与验证，反之，只走维修流程并进行相关的测试就可以了。

如果是大量更换非关键部件或者大量更换“同等”关键部件，有可能累积影响关键质量属性或者关键工艺参数，尽可能启动变更控制，进行相关的确认与验证，如果涉及工艺变更，还需要启动工艺验证，甚至稳定性研究。

所有的流程，都应该基于对产品质量风险的评估，没有人可以准确地告诉你到底该怎么做。

7、PLC上的温度、压力等等的校准是否属于计算机验证？只校准传感器行吗？

答：首先，PLC系统应该属于计算机系统，需要进行相关的计算机系统验证。

其次，PLC上的温度、压力等传感器，必须定期进行校准。

校准方式：

1、传感器单独校准，然后与PLC的相关模块及显示装置一起校准。

2、不对传感器进行单独校准，直接进行现场环路校准。也就是直接把传感器、PLC的输入模块、显示装置、打印装置……连接在一起进行校准，这样可能更准确、更简单、更有效。

只校准传感器，肯定是不行的。

8、胶塞跟铝盖公用一个湿热灭菌器是否可以？有人说铝盖会污染胶塞？

答：如果是胶塞铝盖清洗灭菌机，那么可能在清洗过程中会有脱屑的风险，交叉污染的可能性还是存在的，如果每批次清洗灭菌之间有足够的设备清洗、清洁，公用的风险是可以接受的。如果是免洗胶塞和免洗的铝盖，应该是装呼吸袋密封湿热灭菌，那么交叉污染的风险应该完全是可以接受的，所以，胶塞铝盖共用一个湿热灭菌器完全没有问题。

9、设备使用日志和设备运行记录的区别？

答：新版GMP对生产和检验设备提出要求，需要有使用日志，详细记录设备使用、清洁、维护的日期、时间，药品名称、批号等等相关信息。也就是说这台设备（仪器）“什么时间到什么时间、由谁、进行了哪些使用、操作、清洁、维护、校准……活动”，使用和操作涉及到“哪些药品名称、批号，或者哪些关键信息”。关注点在于追溯与产品生产质量相关的活动。

而设备的运行记录，是按照时间间隔顺序记录设备的主要运行参数和运行状况的记录，同时也可以记录设备的使用、清洁、维护……等信息。关注点在于设备本身的运行性能和运行状况。

10、仪器校验失败该怎么办？

答：仪器校验，专业词汇应该分为“检定和校准”两类，如果发生检定或校准失败，或者出现仪器失准，应该首先做好记录，并进行调整或维修使其恢复正常。

校准过程如不能调整使其恢复正常，可以记录误差修正值，使用过程进行修正记录。检定不合格，就需要出具不合格报告。

从GMP方面考虑，检定或者校准出现失准，无论是否可以调整和修正，都应走偏差程序，除了进行调整或维修之外，对之前的检验、生产等质量活动进行风险评估，对产品质量进行回顾，评估已受到的质量影响。

调整或维修后仍不能校准合格，可以读数增加修正值使用，校准本身就不做合格与否的判定，只要知道偏离多少数值就可以了，加修正值即可使用。如果不能正常使用的，也可以降级使用，直至报废处理。

11、胶塞跟铝盖公用一个湿热灭菌器是否可以？有人说铝盖会污染胶塞？

12、设备使用日志和设备运行记录的区别？

13、仪器校验失败该怎么办？

校准过程如不能调整使其恢复正常，可以记录误差修正值，使用过程进行修正记录。检定不合格，就需要出具不合格报告。

14、高效过滤器的更换周期是如何定义的？

答：高效过滤器更换周期一般按照供应商说明书推荐使用寿命进行定期更换，同时根据洁净级别、高效受保护状况、污染程度、产品风险进行更换周期的调整，并且需要定期进行高效检漏，检漏周期推荐无菌区半年、C级区1年、D级区2年，根据高效检漏情况或者高效过滤前后压差情况进行更换。高效过滤器有破损的，可以按照规定进行修补，不符合要求的应当予以更换。

15、无菌制剂用到的空压机还是有油压缩机？你怎么看？

答：对于药品生产过程中不同剂型、不同用途的压缩空气，含油量的可接受标准可能会略有差异，所谓的“无油压缩空气”也只是符合一个检测限度要求而已。

如果使用“有油润滑”空压机，通过后续一系列的除油措施，也可以达到压缩空气的油分合格。所以并没有强制要求使用无油空压机。

无油空压机指的是压缩部件不直接使用油润滑，但是空气中也会含有一定的油分，也并不能保证压缩空气绝对的“无油”。但是为了保证压缩空气的油分合格、后续除油措施的简便，使用无油润滑空压机也成为一种趋势。

16、你们企业的设备设施是按风险评估进行的预防性维护保养吗？

答：对于设备设施的预防性维护，一般是遵循设备设施的使用性能衰减规律和各部件正常使用的磨损规律，根据各部件的设计寿命和使用寿命来进行预防性维护。基于设备对药品质量的影响性和部件对药品质量的关键性，基于设备或部件功能失效对于药品质量的风险，可以对预防性维护周期进行调整，也可以根据其风险程度来确定遵守不同的维修流程、审批程序和变更控制程序。

17、固体制剂车间的洁净压缩空气使用点末端需要安装除菌过滤器吗？

答：洁净压缩空气的使用，一般以不影响药品质量、不给环境带来额外的污染为原则，那么洁净压缩空气的微粒、微生物限度至少应该符合与产品暴露操作相同的洁净级别要求，生产工艺中作为物料输送的洁净压缩空气，洁净度应尽可能高于暴露环境的洁净度要求，以降低微粒和微生物污染的风险。

如果洁净压缩空气主管道装有符合要求的过滤装置，管道系统经过清洁消毒，能够确保末端压缩空气的使用要求，末端不装过滤器也可以，安装除菌过滤器更不是必需的要求。但是为了降低污染风险，大家通常都习惯于在管道的适当位置安装过滤器。

18、设备上自带的电压表和电流表需要校准吗？

答：电流表和电压表属于国家非强制检定计量器具范畴，由企业根据计量器具的实际使用情况，本着科学、经济和量值准确的原则自行确定是检定还是校准，校准周期也可以由企业自行确定。毋庸置疑的是，肯定需要校准。最简单的方式是仪表制造商出厂校准后终生使用，或者安装后校准一次终生使用，或者定期比对校准，或者在线校准，周期可以制定长一些。

19、非最终灭菌产品，车间停产6个月，空调系统，水系统做适当的检测，还是应该再验证？...

答：要看停产6个月之中设备采取了哪些防护措施，如果空调系统、水系统一直都是正常运行的，只是没有进行日常监测检验，就不需要再验证，只要检测合格就可以使用了。

如果停产期间没有正常开启，但是进行了必要的防护措施和定期的预防性维护检查，那么按照SOP重新开启之后，进行必要的清洁、消毒，日常监测合格就可以投入使用了。

如果停产停机后没有有效的防护措施和检查维护措施，就需要重新进行OQ/PQ再确认了，当然每一阶段的监测周期可以自行制定。

20、我厂的纯化水设备一直没加药，现在想加药，共有四个加药装置，分别是絮凝剂、阻垢剂、亚硫酸氢钠、氢氧化钠，请问分别添加浓度一般多少？絮凝剂和阻垢剂的化学名称是什么？

答：如果一直没加药水系统运行正常、水质正常、RO膜没有出现异常状况，建议不加药，或者仅仅启用氢氧化钠进行Ph调节，或者根据需要启用部分项目。

添加浓度可以咨询设备供应商或者药剂供应商。一般絮凝剂、阻垢剂的种类不同浓度也不相同。一般亚硫酸氢钠用来还原原水中的余氯，浓度1%-5%，可以根据余氯浓度通过调整滴加速度来控制加入水中的总量，以降低余氯对RO的损害，或者充当停机时候的RO保护液1%浓度即可。调节Ph的氢氧化钠浓度一般也是1%-5%，根据ph值通过调整滴加速度来控制加入水中的总量。

21、口服头孢拉定颗粒生产线的纯化水分配系统能否与其它生产线共用，有什么风险？

答：正常运行时，分配系统管道内是正压（纯化水是24小时连续运行），不会存在交叉污染的风险，可如果有系统排空时，或者某一点用水量过大造成后段管道负压，可能存在倒灌的风险。如果局部管道被污染，就会同时影响两条生产线，同时头孢类属于高致敏性特殊产品，从硬件上最好是使用独立的水循环系统，这样可以更好的避免交叉污染，如果硬件上不能分开，那就要进行严格的使用管理。

22、新采购的设备仪表校验是否能直接使用厂家的校准证书？

答：一般安装后应该重新校准，运输和安装过程都有可能影响到仪表的精度。

首先要区分是否强检仪表，是否关键性仪表，是否直接影响产品质量的仪表。

强制检定的仪表一定要拿到当地计量部门的检定证书才能使用。直接影响产品质量的关键仪表，建议重新校准后使用，尤其是容易受到运输过程及安装过程影响的、敏感性的、稳定性较差的仪表，建议重新校准后使用。

其它稳定性较好的、精度不高的、非关键的仪表，首次可以采信出厂校准证书，到下一校准周期再校准。

23、更衣后段的静态级别问题？

答：GMP要求，更衣后段区域应符合高洁净级别的静态要求。更衣后段一般是指穿高级别的洁净服的房间。至于更衣前段，应该完全符合低洁净级别的要求。那么实际上更衣后段并非严格意义上的高洁净级别区域，可以规定为过渡区，对于动态要求自行制定可接受标准。

24、冻干机需要单独配一个外置的CIP清洗站吗？

答：大家都知道CIP清洗通常是设置喷淋球清洗，喷淋需要足够大的压力和流量，如果你的水系统在CIP清洗用水点本身具有足够大的压力和流量，就不需要CIP清洗站，CIP的时候可以通知其他用水点停止用水，整个水系统只供CIP使用，应该是没有问题的，如果压力不够也可以采用CIP管道加压泵。

如果CIP需要使用酸液或者碱液清洗，一般需要配置酸碱储罐。为了保证CIP大量用水又不影响其它用水点的正常用水，最好是设置专门的储水罐和清洗泵，也就是所谓的CIP清洗站。

25、口服液体制剂与固体制剂车间的空调系统有什么区别？

答：固体车间空调系统，以控制产尘、除尘、防止粉尘污染为重点，产尘房间可以设计除尘直排或回排风切换，并保持负压。对于温湿度敏感物料，重点需要控制温度、湿度。

液体制剂，主要是考虑环境的除湿排湿，物料及产品对温湿度不敏感的可以放宽要求，但是需要特别注意控制环境微生物的滋生。

26、洁净区内的蒸汽管道如何做保温？

答：1、最好是不锈钢套管完全密闭焊接，填充保温材料。2、其次是保温材料外面使用PP塑料彩壳粘接，但是经不起碰撞挤压等操作。3、还可以采用不锈钢皮包裹扣接，但是比较难以做到光滑无毛刺。

27、一个空调机组可以做成BCD三个级别都有么？

答：当然可以，从HVAC系统设计来说，各个洁净级别的不同，关键在于换气次数不同、终端高效过滤器的选择、悬浮粒子与微生物的控制水平不同。如果交叉污染的风险可以接受，风量、风压、压差梯度都能够有效控制的话，当然可以。就怕很难实现有效控制交叉污染和经济条件运行。

对于面积较小的中试型生产车间可以这样设计，如果是面积较大的规模化生产车间，不建议这样设计。

28、注射用水回水温度低于标准要排放？

答：GMP推荐注射用水保存方式为70℃以上保温循环，如果是长时间保存注射用水，需要持续满足温度条件。但是在大量用水阶段短时间低于设定标准，我觉得是可以接受的。至于低于标准是否必须直接排放，要看风险是否可以接受。如果设置了自动控温设施与加热装置，短时间低于标准并且在规定时间内能够恢复，其风险是可以接受的，不是必须排放。

29、D级洁净区个别房间可以放置独立除湿机吗？

答：只要不对环境造成额外的污染，当然是可以的。还要看除湿的方式方法，如果是转轮除湿，再生风系统单独从室外取风并单独排出室外，风险较低。如果是冷凝除湿，需要重点考虑冷凝水的排放和冷凝水在室内的环境污染问题，最好定期排空、吹干。

如果采用送风管道式除湿或者室外安装的除湿机当然更好。

30、一个生产车间装有十几台净化空调机组，非最终灭菌产品，采用自动化控制温度、湿度、压差等，经常会在不同的地点产生报警，每天都有上千条超标报警，请问大家都是怎么处理这些报警的？

答：洁净室的在线监测系统，主要是监测洁净室的“温度、湿度、压差、悬浮粒子……”等数据，而不同的洁净级别区域、不同的生产环境条件，都需要根据产品的生产工艺需要和质量风险制定不同的可接受标准，同时需要制定警戒限和行动限，也需要根据不同的风险等级对报警进行分类，对于非关键数据的报警可以不予做任何处理，存档并定期检查相关报警数据即可，对于关键的超警戒限数据，需要给予登记并密切关注，对于关键的超行动限数据，需要登记并进行相应的处理措施，使之尽快恢复正常。对于超过合格限的关键数据，必要时需要启动偏差调查。

如果是短时间的温度、湿度、压差、悬浮粒子的数据波动，可能是正常的操作导致的，比如配液、加料、出料、加热、清洗、人员进出物料传递的开关门操作……这些报警可以只做登记并注明原因，无需处理。只有长时间无法恢复的、有规律的、超行动限的报警，我们才认为是异常事件，需要进行相关的处理。

31、洁净区多个房间如果温湿度不同时如何调节空调系统？

答、洁净室不同的房间生产工艺操作类型不同，产尘、产湿、发热……不一样，设计之初就需要考虑每个房间的送风量与换气次数的不同，以满足散热、除尘、除湿、保证洁净度要求。出现多个房间温湿度不同时，对主空调机组的参数调节可能无济于事，那就需要在满足换气次数的前提下调整单个房间的送风量，如果无法调节，只能优先满足关键房间的温湿度要求。

32、计算机系统URS怎么写？

答、对于用户来说，通常情况下，并不建议单独写计算机系统的URS，基于“计算机化系统”的概念，我们需要写的是“计算机化系统”的URS，包含计算机系统的硬件、软件、被控制设备与系统、被监测对象、所有的性能功能、所有的相关文件资料SOP、人员培训等方面的需求。

对于计算机系统，用户需求说明（URS）重点关注：

• 需要计算机帮我们做什么？（功能清单）

• 每一个功能的控制方式，执行过程？（工艺流程图）

• 每一个功能的传感器输入、执行信号输出（输入输出方式）

• 操作人员对人机接口的操作要求？（人机接口输入输出方式）

• 系统的安全性要求？（权限设置）

• 安装空间、位置、所处的环境？

• 硬件、软件的基本配置要求？

• 测试、验证、培训、质量控制、变更控制、文件记录要求

• 预算、货期、合约等商务要求