FDA如何审计OOS调查

一、FDA在新药申报现场审计及其他GMP审计中，发现的主要实验室控制缺陷：

1、没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。

2、没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。

3、建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。

一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。另一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。

4、没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。

5、对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。

6、在不合格批调查方面，对预料之外的偏差/ 某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。

如果结果超标了，就要确定它的根本原因。这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。

7、药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。

二、实验室检验超标事件（ OOS）调查程序

虽然FDA 一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。FDA对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。

必须对实验室异常事件或超标结果进行调查以确定其原因。调查行为应以书面形式如调查报告进行记录。理想的报告应该是包括完整的调查，如结论、预防和整改措施，以防事件再次发生。因此要求企业的实验室都要有完整的OOS调查程序，包括如何调查超标结果以及如何拒绝超标结果。

实验室超标结果的定义是产品质量指标测试中超出已经建立的可接受标准的单个或一系列结果。任何一个实验室必须要有一个批准的程序来对实验室超标结果进行调查。在丢掉这个实验溶液之前要进行初始调查来评估数据的准确性。具体调查内容包括回顾程序、设备、人员、操作过程以及任何文件记录和测试的证据（如移液管、烧瓶等等），也就是实验所用到的东西都要放在原处，不要毁坏这些证据。

1、对程序进行调查的时候要确认测试程序得以正确执行；确认用到的试剂和标准品的配制都是正确的，并且是在有效期以内；确认样品的称量、测试量和稀释度都是准确的；确认测试方法通过验证并得到执行。

2、对于设备的调查就是要检查设备是否工作正常，是否在校正期限以内。这要通过检查设备校正纪录来检查维护保养是不是按照设定的程序在做，是不是每天在校准。然后检查系统的适用性、选择性、灵敏度、重复性等等。

3、对样品完整性进行测试，要确认测试的时效性，样品时间是不是在规定储存样品期限以内，还有样品的储存条件即样品是不是对光敏感，或是对湿敏感，或是有一定时间要求，时间放长了是否会变性。检查样品配制的方法是否适当。还有对照品的检查应包括对照品是不是在规定的有效时间内，对照品本身纯度是不是标示的纯度以及储存的情况。还有就是储备液通常准备得比较早，这会不会超过存放时间。最后是分析人员培训的问题。

经过初步调查，回顾了所用的程序、设备、人员等等。初始调查做出的假设结论可以通过原样品溶液重新进样来判断。例如：重新进样能提供强有力的证据证明是否是仪器而不是样品或制样过程导致了问题的发生。举个例子如果标准品的纯度是有问题的，就可以再用新的标准品来测定原液，从而得到一个有效结果。再举个例子如果结果是HPLC操作的问题，就可以用原液重新进样来判定当初得到的是一个无效结果，从而否定样品超标的结果。或者发现使用的容量瓶是错误的，如果使用100ml 的容量瓶但实际上应该使用125ml的容量瓶，这个结果很显然就要被拒绝。

对制剂进行进一步的成分提取能够确定原分析过程中是否已经完全提取了该制剂单位中的有效成分（以供测试）。不完全的提取会导致测试结果无效。如果在提取过程中发现有更多成分提取出来，那么原来结果显然要被拒绝。

有明显证据表明存在实验室错误时，原测试结果应作为无效结果处理。没有明显证据表明存在实验室错误时，应按照已建立的调查程序展开全方位调查，以确定引起预料外结果的原因。

如果这样的初步调查没有发现明显的实验室错误，那么按照每一个企业自己的调查程序进行全面调查来确定这个结果。实验室调查阶段常用方法：

1) 从原来取的样品中再取一个部分进行重新测试。

2) 在这个批次里面重新取样再进行测试

3) 用统计学的方法进行离群值的检验。

重新测试前应起草针对该特定异常事件/ 结果超标事件的测试方案并得到批准，以便根据这个结果能判断是否合格。这个方案要事先定好，不能等结果出来之后再讨论。

一个重新测试的方案应包括以下内容：进行调查性测试或重新测试的有效理由；合适的审批程序；对样品（包括其重复制样）进行的测试次数；预先设定的可接受标准；指定的测试执行人员。

重新测试应使用和原样品同源的样品，应在科学可靠的判断基础上作出重新测试的决定。通常不建议由原来的测试人员来进行重新测试，最好能更换检验员。

允许进行重新测试的情况包括调查发现设备故障导致了OOS和调查发现样品配制/ 稀释问题导致了OOS两种。如果调查发现是样品的配置和稀释的问题，那么通过重新测试原来的样品就可以判定超标的结果是一个离群值，结果可以被拒绝。

重新取样的概念包括对取自该批产品的新样本进行的分析。如果调查结果表明原测试样品不能代表该批产品质量，则应重新取样进行测试。

对结果进行平均会掩盖各单独结果之间的差异，因此除非方法或程序要求只取平均值，所有的单个结果均应反映在报告中。举个例子如果得到60 个结果，里面只有一到两个是超标的，而且超标结果是被证实的，但是取平均值的时候就被掩盖了。对结果进行平均不适用于粉末混和、混合均匀度和含量均匀度的测试，通常希望通过均匀度的测试来反映不同部位取样有一定的均匀性，但取平均值的时候容易掩盖均匀性。当缺乏文件记录证明存在分析错误时，合格结果并不具有比超标结果更高的可信度。在对含量测定的结果进行平均时，所有单个结果必须符合标准。

对实验室结果超标事件进行离群值检验时，应预先确定可能进行的离群值检验，并在相关的数据解释SOP中明确规定。程序中应规定取得统计意义所需的结果数量。离群值检验适用于具有高波动性的含量测试，例如生物制剂含量测试。离群值检验不适用于波动相对较小的化学测试。离群值检验不适用于溶出度测试或均匀度测试等评估产品质量波动性的测试。

对实验室结果超标事件调查作出结论：若调查揭示的原因清楚地表明实验室存在缺陷，则测试结果无效；若调查表明引起OOS结果的因素会影响批次产品的质量，并且确认OOS结果有效，则可认为该批次产品没有达到质量标准而不得被释放；对于无结论的调查没有揭示出超标的原因，也不能确认超标的结果到底是不是有效，那么就要在批次记录中应当保留原测试结果，并在决定是否释放该批次产品时进行全盘考虑。

若异常事件/ 超标结果不能归因于实验室，则调查应扩展至生产区域。对所有确认的有效的超标结果均要求进行生产过程调查。

       文章来源：OurGMP

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