【分享】变更必看 | 变更流程全面解析与总结

1  变更的定义
指为改进之目的而提出的对药品生产和质量管理全过程中某项内容的完善或为使某项工作（设施、设备等）符合相关规定而提出的改变。

2  变更原则
2.1  任何使用者和管理人员有权提出变更申请，但必须及时提供充分变更理由和详细的变更方案。  
2.2 未经批准严禁对现行各种标准、规定、条件等进行任何变更。
2.3 任何人员必须严格按照已经批准的处理程序操作。

3  变更分类： 
3.1  制药用水系统：制药用水制备、储存设施；改变储罐和输送管路的材质；改变分配管路。
3.2  空气净化系统：更换送、回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施。
3.3  生产设备变更：总混、压片和铝塑设备等。
3.4  质量检验仪器及设施变更。
3.5  仓库：原辅料仓库、包材仓库、成品仓库等。
3.6  车间工艺布局。
3.7  文件系统：SOP、产品工艺规程、质量标准等。
3.8  生产地点或原料、辅料、包装材料供应商变更。
3.9  生产处方及批记录变更；生产工艺变更，清洁方法及流程变更。
3.10  检测方法，稳定性草案，产品或物料的质量标准，SOP等体系文件变更。

4  变更流程：
变更提出→风险评估→制定措施→执行与监督→效果评价→回顾分析

4.1  变更类别
变更申请人应在变更控制申请表中注明是有关什么方面的变更，是计划性变更、临时性变更、还是非计划性变更，并详细描述。
4.1.1  计划性变更：指可以提前策划并需立即实施的变更。
4.1.2  临时性变更：指仅适用于某一段时间或几批产品的变更。
4.1.3  非计划性变更：指使工艺过程、方法或设备恢复正常运作需立即实施的变更。

4.2  变更描述
4.2.1  制药用水系统、空气净化系统、生产设备、质量控制设施等硬件的变更：描述清楚是整套还是部分变更，主要部件变更时应描述清楚具体部件的名称。
4.2.2  文件的变更：描述清楚新建或修订文件的名称、修订后文件编号和生效日期以及主要修改内容。
4.2.3  供应商的变更：描述清楚物料名称、供应商的名称。
4.2.4  仓库的变更：描述进行变更仓库的名称、面积等。
4.2.5  工艺布局的变更：描述清楚工艺布局变更的洁净级别。

4.3  变更原因
4.3.1  制药用水系统、空气净化系统、生产设备、质量控制设施的变更：整套设备变更时提供整套设备的资料，主要配件变更应描述清楚变更的原因，必要时提供配件的相关资料。

4.3.2  文件的变更：修订文件时应提供理论依据或数据支持。
4.3.3  供应商的变更：增加供应商时应提供目前供应商供货能力情况与实际需货情况以及该供应商相关资料。
4.3.4  仓库的变更：提供仓库变更前后平面布置图。
4.3.5  工艺布局的变更：提供变更前后的工艺布局图。

4.4  涉及相关变更
在此项中由变更提出部门和质量保证部人员填写出本次变更涉及的相关变更。

4.4.1  制药用水系统、空气净化系统、生产设备、质量控制设施的变更：涉及设备验证、相应SOP变更等。

4.4.2  产品工艺规程的变更：新增产品工艺规程变更时涉及新增该产品所用原辅料、包装材料质量标准、检验操作规程，中间控制质量标准，成品质量标准，工艺验证，稳定性考察等；修订产品工艺规程变更时可能涉及该产品所用原辅料、包装材料质量标准、检验操作规程，中间控制质量标准，成品质量标准，工艺验证，稳定性考察等。

4.4.3  SOP的变更：可能涉及的其它SOP变更。
4.4.4  质量标准的变更：涉及工艺规程的变更。
4.4.5  供应商的变更：可能涉及变更质量标准、工艺验证、稳定性考察等。
4.4.6  仓库的变更：涉及仓库管理SOP的变更等。
4.4.7  工艺布局的变更：涉及环境监控、验证等。

4.5  变更中的风险评估
4.5.1  变更中的风险应按照企业风险评估等级划分原则划分质量风险评估等级。
——  A级：变更所产生的危害程度高，可能导致严重后果，危害发生的频次高，经常发生；危害产生的原因几乎不易被查找到。
——  B级：变更所产生的危害程度中等，可能导致的不良影响较A级的小很多，危害偶尔发生；在控制条件下危害的原因可能被找出，并能加以控制。
——  C级：变更所产生的危害程度低，导致不良影响轻微；危害发生的几率很小或几乎不会发生；危害的原因极易被找到，并易于控制。
——  D级：安全级，变更不会产生危害和不良影响。

4.6  变更处理程序

4.6.1  变更发生部门填写《变更审批单》，阐述变更的理由及基本情况、变更可能引入的全部质量风险、预防措施、评估结论、涉及的其他部门、申请人签字、申请部门负责人签字。

4.6.2  变更申请部门需召开质量分析会或技术分析会，评估变更中的潜在风险。主要从以下几个方面进行评估：质量标准、检验方法及方法验证、稳定性研究、工艺验证、是否影响注册标准、是否需要GMP认证、标签和包装、培训系统、文件系统、质量保证协议、公共系统、物料管理、其他可能造成的风险因素。填写《质量分析记录》，并完成质量风险评估报告，作为资料存档。

4.6.3  车间及部门质量风险评估小组负责对C、D级的变更产生的质量风险进行评估；质量保证部负责对B级风险进行评估；公司级质量风险评估委员会负责对A级质量风险进行评估。遵循原则是“谁提出谁评估，涉及谁谁评估”。

4.6.4  变更的提出部门完成本部门评估工作后，将申请表及相关资料转交涉及的其他部门，提出部门与其他部门分别完成各自的评估。

4.6.5  如评估为C、D级变更如不涉及其他部门，由提出部门批准实施；如涉及其他部门则由提出部门会同变更涉及的部门负责人共同签字，批准实施。如提出部门或相关部门有一方对变更的风险评估结论为A或B，则由公司质量风险管理委员会或质量保证部组织评估。

4.6.6  质量保证部QA对变更进行现场确认，并对变更方案进行初审后交质量保证部经理进行审核。

4.6.7  质量保证部经理审核《变更审批单》是否符合规范要求，变更是否合理化、变更产生的风险是否对产品质量造成不良影响，签署审核意见后交质量受权人审核批准。

4.6.8  生产工艺、生产条件及方法变更一般由三人进行变更的汇审：生产技术部经理、质量保证部经理、生产副总经理，质量受权人签署意见后及时交相关部门执行变更。

4.6.9  变更执行部门按照变更审批意见执行变更，质量保证部QA对变更执行过程进行跟踪、监督和评价。若变更涉及相关部门，需由相关部门负责人对此变更的可行性进行评价，签署处理意见后交质量受权人进行再评价。

4.6.10  质量保证部应负责处理此变更引起的其它相关变更，并将《变更审批单》编号（编号原则：NNNNAAA，NNNN指年份，AAA指流水号）。

4.6.11  质量保证部根据《变更审批单》中最终审批意见通知变更相关部门，若最终审批意见为不同意本次变更的进行，则通知变更提出部门终止本变更；若为同意本次变更的进行，则通知变更提出部门和“涉及相关变更”中相关部门实施本次变更。

4.6.12  各相关部门变更实施完成后通知质量保证部，并提供变更实施的文件、数据、资料等，若文件、数据、资料在相关部门归档，则提供相应的编号和完成日期，QA审核本次变更实施完成情况，对本次变更效果进行评估，填写《变更审批单》。

4.7  变更关闭及追踪
变更结束后，质量保证部QA主管对本次变更的纠正及预防措施的完成情况进行跟踪，并确认变更最终处理结果，填写《变更审批单》。原件按照编号存档。

4.8  变更的定期回顾分析
4.8.1  每年审核一次变更情况，回顾至今尚未结束的变更，确保每个变更都能及时的完成。
4.8.2  质量保证部每年对本年度产生的变更进行回顾分析，并形成书面报告上报质量副总经理。

4.8.3  变更部门呈报的C、D级变更的回顾总结报告进行审查，如发现较大风险由质量保证部决定是否重新启动评估程序；质量保证部对企业一年中的A、B级变更情况进行总结后，书面上报公司风险管理委员会，如发现可能存在较大风险由领导小组决定是否重新启动风险评估程序。

4.9  变更的上报
生产设备、工艺布局、仓库、空气净化系统、制药用水系统、质量控制等变更，必要时要报省药品监督管理局备案。

       文章来源：允咨GMP制药技术

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