原料药制备工艺研究须关注哪些问题？

1、合成线路的选择与设计要有依据。

在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。如是创制的全新化学结构的药品，应说明创制的依据和原理，如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。 

2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。

在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。

在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。 

因此，起始原料选择的一般原则应该是：（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。

溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。有机溶剂选择的详细要求可参照化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。

3、合成中间过程要进行控制。

对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立休化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。
因有机合成药物的制备路线一般较长，所受到的影响因素也较多，因此具体、翔实的操作步骤和工艺条件是评价工艺合理性、质量研究方法的可行性的基础。中间过程的控制包括：对中间体的控制和对工艺条件的控制。 

中间体的质量控制是保证生产工艺稳定，产品质量可控的重要措施，需要给予充分的重视。FDA把主要中间体归纳为：枢纽中间体（可由不同方法合成的中间体），关键中间体（通常是分子中重要部分第一次形成的中间体，如具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体）及最终中间体（即原料药合成最终反应的前一步）等，强调了控制这些中间体的质量对保证原料药质量的重要性。

4、有机溶媒残留量要地行检测。

药物中的残留溶剂是指在原料药、赋形剂和制剂生产中使用的，在工艺中未能完全除尽的有机挥发性化合物，残留溶剂是药物中不可避免的成分。

 5、工艺的研究要强调优化与放大

原料药生产工艺的研究应包括实验室阶段及中试放大两部分，实验室阶段的小试生产稳定后，应逐步放大到中试。中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的环节，是二者之间的桥梁，同时对评价工艺路线的可物性、稳定性也具有重要意义。明确中试放大的主要任务；要重视中试规模的评价；要明确工艺优化是一个动态过程；关注杂质的分析、研究工作。

       文章来源：CROU制药在线

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