cGMP常见技术问题

1、 FDA是否更喜欢注射水（WFI）系统的循环系统使用某种材料超过喜欢另一种（例如，相比不锈钢，更喜欢聚偏（二）氟乙烯）？

【答】不。官方机构对材料没有任何倾向性。不管选择什么材料用于WFI系统，公司必须保证其适合既定用途，这实际上适用于所有的生产设备。

2、设备清洁是否需要满足根据能获得的最灵敏的残留检出和定量方法所制订的限度？

【答】 不需要。CGMP要求设备清洁能够防止污染，“不会改变药品的安全性、属性、剂量、质量或纯度超出官方或其它既定要求以外”（参见21CFR211.67）。CGMP法规前言（参见43FR45014）说，增加该词是因为对于多用途设备来说，在许多情况下，绝对清洁没有价值，也不现实。因此，所需清洁的程序不能依赖于检出方法，因为方法灵敏度的提高会需要建立前所未有的低限，增加清洁工作。设备的清洁应该合理可以达到一个残留限度，这个限度应该有文件论述是安全的，不会引起药品质量问题，不会留下可见残留。可能合理避免并且可以清除的污染绝对不会被认为是可以接受的。

3、在确定一个药品稳定性测试方法是否具有稳定性指示性时，CGMP是否要求必须对药品进行强降解试验？

【答】不是。如果降解途径和分析方法的适用性可以通过使用以下资料确定时，不一定要进行药品强降解试验：

(1) 原料药的强降解试验数据；

(2) 工艺杂质和降解产物的对照物质；

(3) 原料药加速和长期稳定性试验数据；

(4) 制剂的加速和长期稳定性试验数据；

(5) 从文献中也可以获得关于分析方法专属性和原料药降解途径的更多支持性信息。

4、总有机碳（TOC）是否可以作为清洁效果评估里污染物残留检测的方法？

【答】可以。自从1993 年清洁验证检查指南发布之后，已有大量研究被发布用以证明TOC在污染物残留测量中的充分性，用作残留的日常监测方法和清洁验证方法是可以接受的。

5、在对大容量注射剂做（LVP）USP注射剂中颗粒物检测时，是否可以采用受测单元测试结果的平均值来确定该批次是否符合此项目标准？

【答】不可以。按照此方法检测时，采用每批次里受测LVP单元的平均值是不能被接受的，因为此方法的目的是测量并限制批内差异。

"颗粒物"指很小的、肉眼不可见的颗粒物。USP提供了两种检测方法来检出此类颗粒物---光阻法和显微镜方法。

6、高活性化合物（例如，毒性、基本诱变性或高药物活性）的清洁验证要求是什么？是否需要使用专用设备呢？

【答】CGMP规定并未明确要求高活性化合物的生产是否需要使用单独的或专用设备设施。但是，生产商应识别出具有风险的药品，制订必要的控制措施以消除产品在非专用设备和设施中发生交叉污染的风险。这种控制包括进行适当的清洁、清洁验证和其它污染物控制。公司必须验证其清洁程序足以确保不会发生交叉污染。CGMP法规建立了要求，用以指导开发和实施清洁验证计划。 

7、许多天平生产商为其天平内置式安装“自动校正”功能。这样的自动校正程序是否可以替代外部性能测试呢？如果不能，那么校正计划应该是怎样的？

【答】天平的自动校正功能是不能完全替代外部性能检查(211.68)。对于具有内置式自动校正装置的衡器来说，我们建议定期实施外部性能检查，但相比于没有此功能的衡器其频次可以低一点。性能检查的频次取决于衡器使用的频次，以及工艺或分析步骤的关键程度和允差。注意，如果自动校正装置检查中发现有问题的话，则两次连续校正之间所生产的所有批次产品均会受到影响。天平校正计划通常是一年一次。

8、化验室玻璃仪器应包括在公司的设备清洁验证计划中吗？

【答】不需要。FDA不要求将化验室玻璃仪器包括在工艺设备清洁验证计划中。玻璃仪器当然是要清洁的，CGMP规定认为化验室设备包括在21CFR211.67范围内。要通过检查化验室程序来对清洁进行最佳评估：

(6) 使用非专用玻璃仪器和其它非专用仪器；

(7) 方法验证（例如，耐用性）；

(8) 样品分析中没有异物，也没有分析结果数据的干扰。

9、 使用一个未经验证的方法来检测药品成分或制剂是否恰当？

【答】CGMP 法规要求使用经过验证的方法对制剂生产用原料、在制物料和成品进行日常检验(21 CFR 211.160, 211.165(e), and 211.194)。方法验证研究提供证据证明一个方法符合其既定用途。该用途一般是用于测量特定的物料的指标是否符合既定的质量标准（参见FDA 行业指南，ICH Q2（R1））。但是FDA 了解在对潜在的质量问题或缺陷进行调查的过程中，一些特定情形下使用根据科学合理的原则（例如，足够的准确性和精密度）开发但未全面验证的分析方法可能也是适当的。 

10、清洁剂残留的可接受水平是多少？如果有一个水平的话，达到此水平的基础是什么？

【答】公司有责任建立可接受限度，准备将这些限度制订的基础提交给FDA。因此，没有通用的清洁剂残留水平标准。残留必须不得超过公司既定的可接受限度，必须不得改变药品的安全性、有效性、质量和稳定性。

来源：空禅药学堂

       文章来源：商图药讯

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