无菌工艺类

问题解答

1-无菌灌装过程在线粒子监测发生报警应该怎么处理？因为干扰导致进瓶区粒子出现报警应该怎么处理瓶子呢？需要对瓶子剔废处理吗，剔废的量如何界定呢？答：1）如果是偶然报警，走偏差或OOS流程；2）如果报警频繁发生，说明该监测点不适合尘埃粒子的在线监测，重新评估监测点。关于剔废，必须和成品收率结合起来考虑。模拟灌装中的剔废不得超出成品的废品率。如果超出，走OOS流程。好的灌装机都在灌装区域有一个碎玻璃自动收集装置，.不是任何产品都适合尘埃粒子的在线监测，比如无菌粉的分装头附近。粒子监测报警先确认异常原因，是常规工作还是仅仅是干扰？符合生产标准操作吗？西林瓶剔除数量直接关系到产品合格率，每个企业都应该有规定的。如果剔除过超出限度值，必须查找原因了。

2-关于除菌过滤工艺，滤前微生物负载的限度标准如何制定？是否有相关指南？

答：关于除菌过滤，必须明白以下几个关键点：1.除菌不是杀菌，微生物依然存活，都生存在滤器中；2.法规建议的滤前生物负荷小于等于10cfu/100ml是建议值，并不代表只要达到该数值，滤后药液就一定无菌；3.除菌过滤工艺的滤前药液生物负荷必须结合自己的产品和工艺来决定。

新发布的除菌过滤指南有建议值:在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足。尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式，统称为序列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。

3-无菌模拟验证会做异常停电挑战吗？

答：通常情况下，不需要模拟停电。

CFDA《无菌工艺模拟试验指南（征求意见稿）》中有一句话：“模拟验证不能模拟不合理的干预以证明其合理性”。停电属于偏差，不是最差条件，所以不用模拟。

这种偏差去模拟没有任何意义的，停电的时间无法预计，所以模拟时按照多长时间来模拟才能涵盖停电的异常情况呢？如果放在工艺开发阶段，挑战各种最差条件，提高工艺的稳定性还有意义，在正式生产阶段个人感觉做这种挑战不太合适。

若产品价值真的超高，而且又会经常有停电，可考虑足够功率的UPS撑一定时间直至让发电机切换供电成功（好的应急切换时间一般就几分钟）来维持AB级空调系统及EMS等相关设备的运行。

我们模拟过停风（空调）15分钟的无菌灌装工艺，目的不是停电是同一用电回路电流过载或用电断路突发风机跳闸。

以下部分为本课程问题清单汇总，详尽答案讲师将培训中进行一一讲解，欢迎大家与讲师沟通交流。

问题清单

1-欧盟附录1无菌药品生产就要实施，对企业的影响有哪些？主要变化有哪些？

2-官方审计时对于无菌药品生产的关注点都有哪些？

3-如何应用最新的欧盟指南，结合产品属性来选择和建立适合的灭菌工艺？

4-F0值是如何计算的？

5-培养基灌装试验中，对灌装容积有明确要求吗？用12ml的瓶子，实际产品只灌2ml，做培养基灌装时如何设计罐装量？

6-车间要做模拟验证，因为考虑到生产线人员会有离职和请假的情况，我们在验证中增加了替补人员，想请问一下替补人员是应参加三批，还是只参加一批就可以了？

7-对于一条生产线多品种的产品灭菌工艺都是怎么执行的呢？GMP要求一年至少一次；需要每年每个品种单独做灭菌工艺验证吗？

8-无菌储液袋怎么检测，或者说怎么确保是无菌的，特别是灌装袋？只是基于供应商的评估和监测报告吗？是否需要每批抽检？

9-关于无菌粉针产品包装密封性，现在一致性评价申报，工艺验证及稳定性样品的检测，色水法经过方法学验证还能否认可？还是必须用真空衰减法？

10-如何识别无菌生产工艺中的风险点？有哪些风险评估工具？有案例吗？

11-冻干工艺灌装工序的微生物污染风险都有哪些？如何识别出来？

       文章来源： 允咨GMP制药技术培训

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