2014 ~ 2018 年药品生产飞行检查中的常见微生物问题分析与 对策探讨

目的: 分析原国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布的药品飞行检查数据,发现我国药品生产中存在的常见微生物问题并提出对策。
方法: 根据GMP 与中国药典要求,分析CFDA 公布的2014 ~2018 年飞行检查中发现的药品生产中的微生物问题,比较美国食品药品管理局(FDA)警告信和欧洲药品管理局(EMA)检查报告中相关内容,找出主要缺陷项和共性问题。
结果: 105 起药品飞行检查中38 起与微生物缺陷相关,占比36%,且多数为高风险缺陷项,其中的24 起涉及中药生产。这些微生物缺陷项涉及方法、管理、环境、设备、原辅料和人员等方面,其中方法问题最为突出,占比30. 4%,主要表现为擅自改变灭菌工艺和在与生产环境要求不符的条件下生产药品等高风险行为。
结论: 应加强风险管理,建立科学合理的微生物控制计划和策略,逐步提升我国药品微生物控制水平。


随着国务院机构改革政策的落实,药品监管迎来大市场-专药品的新监管模式。新形势下药品监管更趋于适应市场规律,更科学。监管科学是科学监管的基础,医药产品竞争的关键是产品质量竞争,监管科学发挥的作用毋庸置疑 ,飞行检查是符合我国国情的必不可少的药品生产“持续合规”的重要监管手段,也是监管科学在我国的发展,其重点检查对象是涉嫌违反药品生产质量管理规范(GMP)或有不良行为记录的药品生产企业 ,原国家食品药品监督管理总局(CFDA)负责全国范围的飞行检查。药品飞行检查将对药品生产企业例行公事的检查转变为突出重点环节的检查,这一转变对药厂的质量保证体系、人员、软/ 硬件都提出了更高的要求,也进一步要求企业强化风险管理意识 。GMP 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。微生物指标是影响药品安全性和有效性的关键指标之一 ,药品微生物污染不仅会形成安全风险,造成经济损失,而且威胁患者的生命安全,是药品飞行检查和GMP 要求的重要方面之一。
本文对CFDA 官方网站公布的2014 年10 月~2018 年2月药品飞行检查通报信息进行归纳分析,从微生物角度分析药品生产中的常见问题,思考解决方法,探讨发展趋势。采用的数据资源列于CFDA 网站“飞行检查”项下 ,主要的产品类型包括食品、生物制品、药品、化妆品、医疗器械等,这些飞行检查报告极具价值,也存在着局限性。首先统计数据并非基于随机抽样或大范围调查,因此分布状况不具备全面性;其次,由于政策和监管重点的不同,如中药专项检查等,可能导致数据存在某方面的倾斜;再次,该项下“飞行检查”通报数据多为严重违反GMP 要求的状况,不能代表我国药品生产行业的微生物控制水平。
本文重点关注药品生产环节的微生物问题,为了便于讨论的开展,对数据进行了筛选,将飞行检查数据中信息表述简单、证据不足的相关GMP 检查及GSP 检查数据予以剔除。需要特别注意的是虽然本文讨论的重点是微生物缺陷项,然而,飞行检查结果绝不仅仅是微生物问题,通常还伴随着其他严重缺陷项,例如数据完整性、管理体系的有效性、记录的真实可靠性、结果的溯源性和偏差调查等诸多问题。因此,质量保证应综合考虑各因素并对药品安全风险进行全面的风险评估。

1 CFDA 药品飞行检查基本状况
调查分析了CFDA 网站公布的2014 年10 月~2018 年2月药品飞行检查通报结果,筛选有效数据105 项,其中与微生物缺陷直接相关的38 项,占比36%,其中涉及中药生产的24 项,化学药14 项,生化药4 项。飞行检查的来源包括跟踪检查、投诉举报、中药饮片专项整治、国家评价性抽验、案件线索、抽样检验、信访举报、价格成本倒挂、中药提取物专项检查等。根据飞行检查中发现问题的严重程度,监管部门通常会做出GMP 证书收回、样品封存、风险管控、产品召回以及立案查处等处理决定。

2 主要存在的微生物问题分析与风险评估
飞行检查中发现的常见微生物问题数据(表1)显示,我国药品生产中的微生物问题呈现多样性特点。这些微生物缺陷项涉及方法、管理、环境、设备、原辅料和人员等方面,其中方法问题最为突出,占比30. 4%,主要表现为擅自改变灭菌工艺、在与生产环境要求不符的条件下生产药品等高风险行为。
将引起微生物缺陷项的原因归纳为6 大类,采用Mintable17.0 软件对以上微生物缺陷项进行统计分析发现,引起药品生产微生物问题的原因,依次为方法、环境、管理、设备、原辅料和人员。这些微生物缺陷项中,方法、环境和管理问题最为突出,三者总和占所有微生物问题的78. 3%,这些方面应是改善的重点。方法缺陷主要体现在擅改灭菌工艺、滥用60 Co 辐照、在与生产工艺条件不相符的生产线上生产药品等;环境缺陷体现在储存环境无温湿度控制措施、卫生环境差、环境监控不符合要求等,管理缺陷主要有管理体系不能有效预防污染与交叉污染、生产中洁净区关闭空调机组、管理不规范清场不彻底等。
此外,在药品生产中人是最大的污染源,尽量去除人的因素是微生物控制的有效方式,以上分析中虽然直接体现人员问题的百分比并不高,但是其他因素都与人员关系密切,人员仍应是药品微生物防控的重点。以上研究结果很好的印证了美国食品药品管理局(FDA)在对中国、印度原料药生产企业现场检查过程中,重点关注无菌原料药的无菌保证行为、实验室数据可靠性、人员培训以及生产真实性、规范性问题,较少出现设施设备不符合的情况。
根据人用药品注册技术国际协调会(ICH) 《质量风险管理》(Q9)要求进行风险评估、风险控制和风险回顾。为了进行风险管理需要选择恰当的质量风险管理工具进行风险识别。常用的工具有初步危害分析(preliminary hazard analysisPHA)和失败模型与效果分析(failure mode and effectsanalysis,FMEA)。在本研究中通过成立包括微生物专业、药学专业的专家、检查人员、质量管理人员和检验人员在内的本院微生物风险评估专家小组,分别从专业理论、监督管理、质量控制和微生物检验4 个角度,应用PHA 和FMEA 工具,以危害的严重性、发生的可能性和发现的难度对CFDA 药品生产飞行检查中发现的微生物问题进行讨论,PHA 结果被归为高、中、低3 类风险等级指数(risk ranking index,RRI);FMEA 根据风险优先数(risk priority number,RPN) 也分为高、中、低3 类。PHA 和FMEA 分析显示评估结果相同,风险评估结果见表1,药品生产中的微生物问题主要是高风险的生产行为导致的,因此把握药品生产环节是解决药品微生物问题的关键。

表1 飞行检查中发现的常见微生物问题与风险评估

3 FDA、欧洲药品管理局( EMA) 相关检查微生物问题比较
CFDA 飞行检查与FDA、EMA 相关检查微生物状况比较结果见表2。FDA 警告信、EMA 不符合项报告和CFDA 飞行检查通报都是依照GMP 的要求对药品生产中存在的问题进行检查后发布的,检查结果具有共性特征。综合分析全球药品生产中的微生物问题具有普遍性,比较FDA 发布的警告信、EMA 发布的不符合项报告与CFDA 发布的飞行检查问题通报中的微生物问题 ,发现在药品生产和相关的召回中微生物问题较为突出,主要表现在人员、方法、测量、环境和管理等方面,无菌产品的召回主要体现在缺乏无菌保证,非无菌产品召回主要是细菌污染(洋葱伯克霍尔德菌、假单胞菌属或Ralstonia picketti等),其次是霉菌和酵母菌污染。尽管各方GMP 要求不尽相同,归类的标准存在差异,检查重点和深度的差异可能导致分析数据存在偏差,但结果对于揭示药品生产中的微生物问题的本质仍具有借鉴意义,特别是对于制药过程中微生物控制的突出问题和共性问题应受到药品生产和监管部门的重视。

注:a表示两项,前者为无菌项,后者为微生物限度项;/ 表示未进行微生物风险评估。

4 对策探讨4. 1 加强人员教育培训上述分析结果表明,人是药品生产中微生物污染的主要来源,这与相关研究报道情况一致,尽可能地移除人的因素是控制微生物污染的有效手段。培训教育不仅应针对药品生产操作人员,而且还应包括管理人员,如飞行检查中暴露出来的“口服固体制剂车间管理人员未穿洁净工作服进入洁净区”。培训应是有计划的和可持续的,内容应包括GMP 的要求及微生物和卫生学要求等。加强人员教育培训以提高药品微生物污染的风险意识是药品微生物控制的重要方面。
4. 2 强化方法验证检查方法的验证和确认是保证药品生产持续合规的基础,随意更改生产工艺方法,特别是微生物相关的灭菌方法、生产工艺等将对药品安全性带来巨大挑战。如“擅改灭菌工艺、随意进行60 Co 辐照”等高风险行为,是药品微生物污染的严重隐患,监管部门应加强生产工艺方法验证的监督检查力度,以防止隐患转化为后果。从监管角度考虑,由于辐照技术应用于传统中药灭菌的历史较短,相关研究尚不充分,不主张在缺乏研究的情况下滥用。此外,培养基灌装试验是挑战药品生产中的无菌过程保证体系的有力手段,而“冻干粉针剂生产线长期未进行培养基模拟灌装试验”缺乏无菌保证将导致较高的风险,应受到特别关注。
4. 3 突出环境监督检查环境问题表现为缺乏温湿度控制、墙面发霉、环境监测不符合要求、车间清洁不彻底、供货商环境审计不合规等方面,说明药品生产的环境问题较为严重,不容忽视。其中,温湿度是影响微生物生长繁殖的关键因素之一,控制温湿度将使潜在微生物生长和繁殖机会减少和风险降低。清洁是最小化微生物载荷的主要方式之一,有效的清洁、消毒同样有降低风险的效果,在GMP 审查或监督检查过程中应关注企业日常微生物监控措施和污染调查分析,强调监控和调查的常态化,同时,应用多种测序技术对药品检测环境微生物鉴定分析[18] ,才能实现对污染微生物溯源调查和生产质量改进。对供应商生产环境的审计同样重要,控制原辅料的质量是实现源头控制的关键。因此,持续环境监督检查以保证环境符合要求是药品生产和飞行检查应关注的重要方面。
4. 4 提升质量体系水平车间未能有效防止污染与交叉污染、物料管理不规范、生产操作中存在污染和交叉污染的风险、生产过程中洁净区存在关闭空调系统的情形都揭示了质量体系运行失效的状况,这些现象的本质上是管理问题,生产企业应从质量体系的层面提升药品微生物控制水平。制药企业应建立质量管理体系,该体系包括影响药品质量的所有因素,是确保药品质量符合预定用途所需要的有组织、有计划的全部活动。生产企业作为药品质量的责任主体,应增强风险管理意识,依据自身特点建立质量管理体系并保证其有效实施和不断完善。CFDA 的飞行检查数据中并未涉及具体的偏差调查,但是应该看到由于微生物试验的固有特性导致微生物数据偏差(microbiological data deviation,MDD)调查难度大,MDD问题逐渐受到制药企业检验机构和监管部门的重视,制定科学合理的MDD 调查程序并严格遵守执行,必将成为药品生产企业或药品检验机构质量活动的重要组成部分 ,随着药品飞行检查的深入,药品微生物数据偏差调查将是不可或缺的重要内容,也是未来的发展方向。
4. 5 推进中药质量控制中药材及饮片的质量是中药质量的根本,也是保证中医临床用药安全有效的关键 。在用于中药制剂生产的中药材及中药饮片储存、保管期间不注意储存条件和技术应用,随时会发生虫蛀、生霉、鼠咬、变色、泛油等变质现象,如上述讨论中的“药材部分发生霉变变质”,中药饮片微生物污染情况比较严重,卫生质量亟待提高。建议应尽快制定适合我国国情的中药饮片微生物限度标准,加强过程控制,逐步规范中药饮片生产的各环节,降低微生物负荷,减少不合理辐照,降低中药饮片的安全风险,促进中药饮片产业的健康发展 。中国药典2015 年版已经开始尝试建立中药饮片污染微生物的限度标准,但更重要的是如何防止中药饮片在贮存、运输过程中微生物的增殖 。此外,“检验”是中药饮片企业执行GMP 面临的最大难题 ,生产企业和监管部门应加强中药质量控制和监督检查力度,补足中药饮片质量短板,促进中药产业健康发展。
4. 6 加强微生物控制的风险评估虽然风险管理是GMP 倡导的重要原则,然而我国在该领域应用研究明显不足,药品生产企业不知如何着手微生物风险管理是主要障碍之一,而CFDA 飞行检查结果、FDA 警告信和EMA 缺陷报告的数据为药品微生物风险识别提供了重要的可借鉴的信息来源。尽管风险评估依赖于较高的药品生产和微生物专业技术能力,不同人员的评估结果可能存在偏差,但是这是推动当前我国药品微生物控制从终端检验向过程控制的重要手段。上述分析结果显示我国药品生产的微生物风险相对较高,应提升风险管理水平,逐步提高药品质量,这不仅是GMP 的要求,也是我国加入ICH 的背景下推进药品国际贸易面临的必然挑战。
4. 7 建立有针对性的微生物污染控制计划在GMP 生产及药品检验中通过测定生物负载可了解样品及洁净室的微生物状态,可用于查找微生物控制的关键点及了解微生物风险。结合风险管理,药品生产企业可在此基础上建立以预防为主的微生物污染控制计划 ,对于降低微生物风险、提高药品安全性十分必要。一个强有力的微生物污染控制计划对于完成以下3 项主要任务至关重要:在整个生产过程中尽量减少生物载荷;最大程度地减少交叉污染的水平;尽量减少清洁剂残留污染的水平 。
4. 8 强化监督检查的专业化和深度基于FDA 警告信的分析结果显示,FDA 的检查较为深入,常涉及不良微生物或具体的污染微生物种类和数量,这些检查结果一方面在于制药企业较为完善的质量管理体系保障,另一方面在于专业化的检查组成,这些信息有利于发现影响药品质量的深层次原因。我国药品生产飞行检查成效明显,近年来查处了大量违反GMP 生产要求的案件,发挥了巨大作用,同时还应借鉴吸收国内外先进经验,强化监督检查的专业化和深度,进一步保障药品安全。通过对CFDA 近4 年间药品生产飞行检查中发现的普遍存在的微生物缺陷问题分析,提示药品飞行检查应继续坚持以问题为导向,以风险管控为核心的原则,加强风险管理意识,推进源头控制,从提高质量体系的水平提升药品微生物控制水平,关注制药用水与环境监控等关键环节 ,以现代药品微生物控制理念推进药品质量提升,运用质量风险管理 ,将药品微生物控制防线从终端检验推向过程分析和源头控制是我国药品微生物控制发展的必然趋势。

---

本文来自陕西省药检所 李辉。文章来源：药品微生物检测  免责声明：上述内容仅供交流学习使用，对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。仅作参考，并请各位自行承担全部责任。版权归原作者所有，如遇版权问题请联系小编删除。

       文章来源：允咨GMP制药技术培训

       本网站刊载的所有内容，包括文字、图片、音频、视频、软件等，如非标注为“原创”，则相关版权归原作者所有，如原作者不愿意在本网站刊登相关内容，请及时通知本站，我们将第一时间予以删除。