《蒲答》论坛问答一周精选

《蒲答》论坛问答一周精选（2019年06月04日-10日）

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[确认&验证] CMO很多都是生产一批或几批后就不生产了，做清洁验证还是做清洁确认？

问：CMO很多都是生产1批或者3批后就可能不生产了。这种是不是只做清洁确认啊？就看对接下来要生产的批次是否有影响就可以了？有人说如果能建立TOC和残留限度的关系就好做了，你认为这样的情况该怎么做？

答：蒲公英小逆：我们家就一直是用清洁确认的，也就是进行清洗验证那一套，只是只做一批，清洗液分析方法验证是一定要做，但残留限度以本批产品的计算（根据产品性质设定计算方法，参与APIC），清洗方法，取样，检测，检查，放行，收集数据，下一个产品生产前统计生产线各设备残留总和，评估是否符合要求，如不行，更换设备或清洗至合格值。

https://www.ouryao.com/thread-500261-1-1.html

[质量保证QA] 车间称量不真正执行双人复核怎么办？

问：发现一个现象，就是车间某个称量岗位，岗位设计是：岗位操作人员A进行实际称量操作，然后那个区域负责人B去符合称量。但是实际发现，人员A称量后记录，B就是过去签个字而已，这样的话记录上是看不出来什么，但是实际却存在着风险，这个问题怎么破？

答：tigar：个人有一点小建议：一、就是如果认为有失误，能设备不用人工，就减少了误差，我们以前用梅特勒的联机打印，每个品种设置好配方量。自动打印，重量不对的时候显示屏幕会出现红色，重量正确的显示绿色。这个第一个一眼可以看出重量是否正确，而不是眼巴巴的看那些数字。第二个，原辅料重量称两人都是打印出来，如果错误可以复核出来。还有称量不同重量的物料最好不要用一台成，0.2--6Kg。的适用5Kg一下称量。设置显示3位数。6--60Kg的用大型号电子秤。这样可以避免人为手按。造成称量误差。二、配料人员和制粒人员分开，配料之后由制粒人员进行再次复核。减少配料人员操作失误。三、合适的人放在合适的岗位，可以增加一个配料人员，两个人操作与复核。不喜欢复核的人就让他不要复核，减少他的负担，也省出现偏差。四、我们公司是你可以犯错，但不是明知故犯，作假的零容忍，发现一次就开除。从上往下抓才会有用。也就是企业文化啦。

答2：田园小草：搞清楚复核记录还是符合操作过程，用文件定义再搞清楚关键操作还是非关键操作，就像制剂配液等关键操作现场QA必须到场这些都通过文件定义，详细规定，加强监督

歪楼：你丢锅给灵道，灵道会给你鞋穿的

https://www.ouryao.com/thread-500332-1-1.html

[质量保证QA] 在D级车间里操作一定得戴手套吗？

问：在D级洁净车间从事生产作业时一定得带手套吗？

戏梦人生：答疑有解释：第三十七条　操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。问题38：规范要求不得裸手直接接触药品，与药品直接接触的包装材料和设备表面，如果戴一次性手套，是否要求对手套建立监控标准？答：是的。点评：对于与药品直接接触的包装材料，手套，清洁用品等应建立相应的监控标准或控制手段，对物料实施监控，确保不对产品质量产生影响。问题39：有些操作（比如精细调整）戴着手套无法完成，这类调整在调整前对手进行消毒，然后再进行调整，是否可以？答：非无菌操作可以，无菌操作不可以。问题40：在经消毒的的裸手操作后再对接触表面进行清毒，这样操作是否可以？答：非无菌操作可以，无菌操作不可以，但应尽量避免裸手操作。问题41：操作人员应避免裸手接触药品，但是，在口服固体制剂的生产制作过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整，是否要戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题？答：生产制作过程中控制原辅料的均一性和稳定性要靠参数控制，由质量控制检验室和过程控制来完成，而不是靠经验鉴别。原辅料每次来料都有差异，说明原辅料的供应商选择不当，应进行供应商的评估，调整供应商或要求供应商整改。点评：如果发现问题上由每次来料的差异造成的，应考虑原辅料的质量标准是否能满足工艺的要求，企业应根据工艺的要求制订物料的质量标准和限度。对于中间控制应制订合理的中控指标，如，粒度，水分，堆密度等。

歪楼：只要不接触药品，C级都可以不带手套。

https://www.ouryao.com/thread-500505-1-1.html

[生产制造] 关于物料能否提前备料问题

问：发酵车间物料投料一般都是比较大宗的，如果是现称现投则会影响生产进度，因此想问问坛友，如果在投料前一天提前备好料，特别是整桶的，做好物料称量记录，第二天投料前再把剩余零头物料准确称量，是否可以？应该怎么做会让检查老师比较能接受？

答：可以提前备料。首先要分清批号，做好防混淆的措施；然后投料时记得复核。记住记录必须要完整。建议：弄个中间站，做个验证，弄个文件支持。

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=500594&extra=page%3D5%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

[质量保证QA] 物料保质期和复检期有什么关联？

问：物料的保质期大于复检期？还是说有的物料尤其是化工产品只有复检期没有保质期。比如到了保质期后再做一次全项检测要是合格是不是还可以用。比如说氯化钠，这玩意包装上写着3年保质期、但是氯化钠是稳定的物质，即使超过三年是不是再重新检验一遍如果都合格还可以使用？

答：lhd000000：有效期是指在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。它是根据稳定性实验结果确定的。正常情况下，有明确有效期的物料和成品（包括回收产品）到有效期之后产品会不符合质量标准，必须作报废处理，即使检验合格也不得再使用。如在有效期内发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验，以确认物料和产品质量是否受到影响。
2010年版GMP对复验期给出的定义是：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”。
2010年版GMP要求制定复验期的目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量，它属于企业的质量监控措施之一。从质量保证的角度，还是提倡企业根据物料的特性、贮存条件，对有明确有效期的物料制订相应的复验周期。当然，已制定有效期的物料在有效期内可以不制定复检期（不进行定期的复检），但应经过风险评估，除保证贮存条件（按规定要求）合适外，还应考虑原辅料的特性。在2010年版GMP第一百一十四条中还提到了“贮存期”的概念，制定贮存期旨在提醒企业提前对物料做好处置准备。对于已制定有效期的物料其贮存期一般等于或小于有效期，因此，在这种状况下一般没必要再特意设立贮存期。对于未规定贮存期限的物料（如部分化学品、中药材/饮片、外购提取物、个别辅料及包材等）应首先确定贮存期（即使用期限）。企业应根据物料的特性，在贮存期内制订合理的复检期（意即复检次数），到贮存期的物料不能再使用。对于未规定贮存期限的物料有必要设 贮存期，以防止企业对没有规定有效期的物料肆意无限期使用。贮存期应该通过稳定性试验数据得出。如果没有稳定性数据，企业可以通过对历史数据的回顾，结合最长时间的物料生产的相应产品的检测数据，确立物料的贮存期，即使是质量极其稳定的化工原辅料也不能无限地复验下去。总之，企业应根据物料的特性、以往的使用经验、产品的工艺要求来综合确定物料的贮存期。然后在贮存期内，根据物料的特性制订合理的复验期（意即复检次数），不可无限制地复检。

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=500598&extra=page%3D5%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

原料药趋势分析到底该怎么做

问：我对原料药的趋势分析有几点疑问1、通常是否只有在做年度质量回顾的时候才会做数据的趋势分析？
2、空调系统，水系统，成品，中间体...都只针对关键的质量参数进行分析吗？其他参数如何处理？
3、趋势分析的结果，如果超趋了，分析原因，CAPA，协助制定纠偏限和警戒限，还有什么作用？
4、没有SPCC,也没有mintab这些软件，趋势分析是怎么做的呢？
5、请教过一个以前做这个的朋友，说是除了空调系统，水系统（微生物）不符合正态分布，纠偏限和警戒限用阈值法来确定（95%，99），其他几乎都是用均值+2倍标准偏差和均值加三倍标准偏差来确定，数据制图后，用8大判异准则来判异即可（通常只用前四个），另外，用阈值法的出界判异。
6、需要多少数据量才能使用上面说所的正太分布，阈值法？

答：小四1：首先得先了解趋势分析的意义所在，趋势分析是让车间生产人员，质量管理人员实时了解自己产品的生产状态（如收率的变化、含量的变化、杂质的变化等），是持续工艺验证（或者说是持续工艺确认）中的一部分，便于分析工艺的稳定性。所以对于你的问题就好解释了。
1.趋势分析不仅仅是年度质量审核的时候做，而是要根据厂级的SOP或者部门级SOP执行，水质或者环境一般来说为1个月或者一季度做一次；而成品的话就根据生产工艺来进行，如果生产工艺一直没有发生变更，那么就应该根据生产工艺的起始3批就开始趋势分析，每增加一个批次就累计一个批次。
2.趋势分析你可以分析工艺控制参数，质量属性，如关键控制的温度，压力控制水平，收率变化等，质量属性包括水分、pH、含量，杂质等等。
3.趋势分析的作用是实时了解和保证生产工艺的稳定性，发现异常趋势，并提成整改措施。
4.做趋势分析的软件有很多，做基础可以直接用excel来做。
5.如果是借用excel，那么直接可以用平均值±3标准差作为控制的上下限，而且动态很直观。如果用mintab，控制图基本上用4大判异准则来判定，mintab还可以利用函数来计算Ppk或者Cpk值，来判断你生产工艺是否稳定。
6.正态分布不是根据你的数量来定的。如果你产生的数据本身就是正态的，如果是mintab的话，他可以选择非正态的函数来计算，如果找不到非正态的函数，有另外两个函数对数据进行校正成一串正态的数据，在对校正后的数据进行正态分析，具体怎么操作，你需要再学习mintab软件。

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=500694&extra=page%3D5%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

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