是什么让明星生物新产品FDA审批停终止—Immunomedics FDA483解读

美国生物制药公司Immunomedics专注于开发基于单克隆抗体的疗法，用于癌症及其他严重疾病的靶向治疗。其位于新泽西州Morris Plains的工厂2018年8月接受了FDA的PAS检查，随后美国FDA对该药治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）生物制品许可申请发出了一封完整回应函。FDA以制造问题为由拒绝批准sacituzumab govitecan，这使得该药的监管时间表进一步延迟。对于这个潜在的明星产品，是什么制造问题促使FDA最终拒绝其批准，业内有不同的猜测，2019年2月12日FDA公开了Immunomedics新泽西工厂的现场检查483报告，真相终于大白天下。

该公司的质量部形同虚设或者说并没有真正按照GMP管理。

虽说中间体厂家的缺陷对制剂企业甚至原料药企业在技术方面没有那么多的借鉴之处，但从这篇483，有3点质量管理感悟想和大家分享。

1. 虽然检查的趋势在变化，不同检查官可能检查风格有所不同，但写好你所要做的，做好你所写的，记好你所做的，依然是GMP最基本的要求也是质量管理的基本思维之一。

2. 记录的真实性也应当是公司质量文化的一部门，基于科学也是整理管理的基本思维和态度，只有基于真实的记录才能进行科学的质量管理。

3.现在可能还会有一些质量误解，比如以为质量管理是制造麻烦或增加成本，但实际上无论从长期和短期获利来看，质量管理都是帮老板科学的去花钱，GMP法规和相关指南的要求都是行业科学知识的积累，再结合本公司产品的特性和需求，精心设计如何投入，该花的钱一分不省，不该花的钱也绝不多花一分。只有这样才能生产出符合预期质量要求，同时在成本上具备竞争优势的药品。当然让公司相应岗位的人员具备科学质量管理能力的钱，也是一定要舍得花的，许多经济调查研究都表明对于人本身的投入都是收益回报率最高的。

01
质量管理失控
质量部门缺少授权根据已批准的文件进行关键偏差的调查。具体来说，2018年2月发现的数据完整性问题未启动偏差调查。违背数据完整性问题的范围包括生物负载样品造假、曲解批记录中的某项完整性测试程序和批记录倒签日期，包括分析结果的日期。

【海螺研习社观点】
从这条缺陷很难让人不怀疑该公司质量部门是否有GMP意识，或者有GMP意识公司质量部们不作为，对造假行为熟视无睹，或者有可能甚至指导并参与造假【否则不会存在签名倒签的事情】；不论如何都最后导致FDA的最后结论：公司质量部没有话语权。很多新生代的生物药企业，企业家本身都是明星科学家，对技术的权威远大于其对质量体系的认知程度，所以在生产中往往质量部门的人处于劣势，他们的权威性在企业得不到尊重和体现，出现这类问题也就不奇怪了。监管部门有时候也因为自己对科学不了解，也不敢轻易说对方不好，所以在监管上也会出现这类的问题。我们在审计这样的企业的时候，完全可以学习这次FDA检察官的技巧，我就看最简单又是最基础的问题，这些问题发现了，我再想办法上升高度到体系上去，那么不管你是什么科学家，也就不得不承认自己的不足了。其实在这次Immunomedics被FDA否决了申请后，他们的CEO还对媒体说自己的产品仅仅存在的是CMC的问题，不涉及产品本身的问题。这样看来，这个企业的质量文化是非常欠缺的了，要知道记录能倒签的科学家，你怎么相信他的研究数据的真实性呢？这可能也是这次检查中，FDA大量的引用了数据完整性的缺陷，想从道德的高度来质疑这个团队本身的可信度。这些都是值得我们国内的生物制药企业明星科学家老板们深思的。套句私下流行的话: “勿忘初心“，希望生物制药企业的老板要有敬畏心，要不忘记自己做生物药的初心，不是为了自己的股价上涨，更不是为了自己变成民族英雄，最基础的点应该是：要做真的好药，这个药是你敢给自己家人自己用的质量好疗效好的药！

02

不能确保2018年2月之前生产的某项工艺验证和商业批次里的样品和批记录不受数据完整性问题的影响。公司对事件涉事人的面谈受律师/用户特权保护，不能提供更多文件资料给检查人员，因此在支持某产品的这次批准前检查中无法做出正确的评估。

【海螺研习社观点】
不能确认这条缺陷是否是Immunomedics涉嫌不提供足够的记录用于FDA现场检查，因为如果真的如此的话，那么可以想象现场的检查气氛是很不友善的。FDA这里的描述有点不清晰，理论上而言验证批次和商业批次的批记录是应该放开给FDA审核的，而且也应该是完整的，足以判断其是否符合数据完整性规则的。如果因为个人隐私不能全部放开所有的数据给FDA审核，那些保密部分的数据也不应该牵扯到数据完整性的问题。检察官没有从基础的要素入手得到明确的结论，这条缺陷写的不是特别具体而有杀伤力。不过不管如何，回复这条的时候，公司就不得不进行解释了。

03

有关复测程序不充分。具体来说：
a) SOP-0162“OOS调查”说“如果公司相信实验室检测可能有错误，且该错误没有被监测到，那么公司可以进行复验”。OOS调查报告18-001显示日常复测在初始OOS结果之后即执行了。

b)SOP-0162允许对微生物样品进行复测。在某记录上记录了某工艺生物负载样品的OOS结果。公司在2018年1月5日使用留样进行了复测，2018年1月10日得到的结果仍是OOS（OOS 18-001）。不合格报告（NCR 18-009U）一直延迟到2018年1月10日报告了复测结果才启动。

【海螺研习社观点】
该公司的OOS程序违背FDA以及MHRA的OOS指南的基本原则，如果初步评估并不确定是实验室错误引起的 OOS 结果，下一步应开展全面 OOS 调查。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查应有最高的优先权。因为不仅涉及当批而且还涉及对已销售批次的影响的评估。

对于微生物OOS的处理也很不合适，这里面有两个问题：1）、因为微生物检测结果具不可重复性，不均一性，样品检测时存有个体差异、样品取样部位、稀释液、均质等等都可能影响到样品的结果。还有微生物的变异等等。如无确切的证据有检验错误以及公司的菌群库数据证明来被检测的微生物来自实验室才可能允许复检。2）、依然是数据完整性问题，给人的感觉是他们只想报告合格的记录，如果不合格他们要一直测试合格为止。这又回到了第一条缺陷的问题，质量形同虚设。

看到这里我们其实也就知道这个生物制药明星公司的QA实际根本就不懂OOS也不了解FDA的关于OOS调查的基本要求，可能就是某个实验室的博士转行来做的QA，说他没有质量授权其实都是看得起他了，这个公司的质量人员就不是质量人员。

04

原辅料取样和检测程序是不充分的。具体来说
a)某供应商供应的某原料从来都没有取过样，不能确保生产商能够持续提供符合质量标准的物料。供应商提供的溶液是某溶液，用于某细胞培养生物反应器。偏差18-08U和18-163U因生产用生物反应器污染而启动。在这两起偏差中，可能的根本原因包括某设施加入连接另一设施（袋、线和阀门）过程的污染。对库存尚未使用的N袋该原料检测结果亦为阳性。

b)用于某细胞培养的和产品接触某些物料或包材未检测生物负载。

【海螺研习社观点】
从缺陷的描述上看，典型的把研发做法顺延到了生产上了，所以原料没有取样规程，没有审计确认，发生了污染带来了不合格，走了偏差记录，但是没有根源调查，没有CAPA,没有延伸调查。对于接触产品的包材和物料也不考虑无菌GMP的基本要求，按照实验室的质量标准接收和使用。这些缺陷都是典型的研发性企业往生产型企业过渡的时候会忽略的，本质就是企业内部对质量体系的重要性的淡漠，科学家们的典型逻辑，我做出东西了就好了，其他细节和GMP都不重要。最后FDA拒绝这个新药申请其实一点都不奇怪了，这个企业缺少的不是CMC的不足，缺少的是质量管理和持续合规生产能力和体系。要建立一个这样的体系，比做一个新药的难度不会小太多，因为很多事情可能都需要从头来一遍了，这个企业的CEO可能真的没有意识到他的问题在哪里。这也给我们国内的众多的生物制药研发企业提了一个醒！

05

公司缺少库存审计追踪，某产品生产所用原料无法追溯平衡。具体来说
a)  公司未保存原料使用追踪记录。因为丢弃的原料未记录，因此不能进行原料平衡计算。在2018年8月6日对生产场所的检查过程中，检查团发现在装置平台上有一个某容器被用于装销毁物料，内容物料无法追踪。

b)  仓库原料库存清单保存在EXCEL表格中，缺乏历史可追溯性。在2018年8月6日对仓库的检查中，仓库不能使用EXCEL表格找出库存数据。具体来说，某物料（某索引号某批号）放在仓库中，但公司不能提供其位置和库存量。

c)   仓库没有进行充分的平面划分。地面所存物品没有指定的位置。另外，地面上待验和放行物品放在一起，没有系统防止使用待验原料。

【海螺研习社观点】
对于关注研发而忽视质量的公司来说，物料仓库的管理出现这些缺陷一点都不奇怪，后面的问题是公司如何整改回复。检查人员提到的缺陷描述相对具体，但是没有上升到体系层面，就事论事的整改，后续来了新的检查人员还会在这个系统提出缺陷的。最彻底的整改应该是招聘合适的质量管理人员从新搭建仓库物流系统，甚至涉及到硬件的投入了。我们在国内不少新兴的生物制品公司内部也发现不少类似的问题，因为产品性质特殊，物料需求不大，往往将生产物料和实验室物料混淆在一起进行管理，于是存在类似的物料难以追溯的缺陷是常见的现象。还是那句话，不能让科学家去管理GMP,药品生产质量管理还是需要有专业的团队来打理。

06

不同级别的GMP区域压差维护和监测不充分。具体来说
HVAC系统失控，压差是保证空气不会倒灌或较脏的区域污染洁净区域的最基本的条件。
a)   GMP区域的气压维护不充分。例如，在2018年07月24日和2018年08月01日，某C级房间和D级走廊之间的压差N个测量值中有37个超出行动限。
b)  2018年7月在GMP区域安装了连续压力监测装置，正在确认中，但并不是所有不同级别相邻房间均装有低压差报警。例如，C级房间和D级走廊之间就没有报警器。

【海螺研习社观点】
检察官没有描述无菌区域的情况，不知道是因为无菌区域做的好，还是来不及关注那个区域。也可能是A级区域因为产品性质的原因，采用的设施的无菌环境监控自动化程度好，做的更好。无论如何，C级区域和D级区域的偏差很少能直接干扰到产品质量的，所以检查人员的描述不具备太大的杀伤力。这也为后期公司的回复提供了余地。实际上，我个人不认为这个公司无菌环境控制和无菌操作会好，而且这次检查人员在这方面设计的缺陷不多，很可能还是不会被领导层重视，那么下次检查的话，无菌环境控制和无菌GMP操作的缺陷还是可以预期的了。

07

设施设计不充分，房间内都没有地漏。另外，灾难泄漏之后液体封闭和处理没有SOP。所有工艺里生产用生物反应器放在某种袋里。

【海螺研习社观点】
类似的记录在生物制品厂区设计中是常见的，这个缺陷要两边都打板子，检察官显然对生物制品的设施设计不熟悉，而厂家也没有综合考虑生产商的所有情况，只是将研发用实验室直接用于生产了！国内生物制品企业也一样会有这类缺陷存在。
08

供应商与公司没有签订质量协议，该公司是细胞培养基和所有缓冲、溶液（包括某物料和用于某产品生产的某型号的色谱树脂）的供应商。

【海螺研习社观点】
供应链管理的缺陷，其实这样的缺陷描述也体现了检查人员的不足，难道这样的企业会有合格供应商审计吗？会有供应商定期质量审核吗？为啥就不能再深入点，把缺陷写的更加深入全面，好上升到供应链整体缺陷的高度呢？我们可以预期的是，该公司将来还会继续存在这方面的缺陷，因为我们不认为该公司自己会主动发现更多的该系统的缺陷然后去主动整改好，最终对这个公司的GMP提升不是好事情。

09

结果的趋势分析没有程序。在工艺验证生产阶段，色谱树脂的生物负载水平未做趋势分析，亦未充分调查生物负载水平高的问题。在已消毒之后某型号色谱树脂里呈现低水平生物负载（N CFU/M ml），随着生产使用树脂中生物负载水平增长太多，在N批次后已经多到无法计数，这一现象也未启动偏差。

【海螺研习社观点】
在生物制品的生产制备中，树脂作为典型的分离载体，不可避免的被反复使用，出了常规需要考虑的树脂指标之外，对于无菌产品而言，树脂的生物负载的变化是需要有数据积累的，以便于后续生产环节无菌条件的控制和实现。对于厂家，我们相信他们在其他方面做不到更好，所以这个缺陷肯定是做实的，我们已经无法可说了。但是对于检查的一方来说，单单从缺陷描述本身来说，也是有技术缺陷的，现场检查人员没有直接的证据证明树脂生物负载增加和产品质量之间的关联性；第二，这个缺陷如果不结合上下游工艺介绍是不能构成实质缺陷的。

10

偏差调查和CAPA实施不充分。例如在一次内审之后，发现某某设备的完整性未充分检测，因此启动了偏差18-053U。偏差包括以下缺陷：
a) 偏差中的批号显示“多批”，但未指明可能受影响的批次
b) 产品影响性评估包括临床健康危害评估结论，但未记录产品中存在某物质的风险评估
c) CAPA部分说补救措施包括“……采购更多检测仪器，用以评估其用途”。但是，在检查时并未买入更多仪器，在偏差中亦未记录CAPA的信息。

11

偏差启动和关闭时间不充分。具体来说
a) SOP-0152“偏差处理”说如果偏差不能在指定的期限内完成，则要向QA部门申请一次延期。以下偏差在期限内均未关闭，但并未进行延期：
 i. 18-116U：偏差期限2018年07月20日，在检查期间开启偏差
 ii. 18-081U：偏差期限2018年06月17日，在检查期间开启偏差
 iii.18-079U：偏差期限2018年06月16日，2018年08月03日关闭偏差
 iv.18-050U：偏差期限2018年05月09日，在检查期间开启偏差
b)SOP-0152“偏差处理”未指明发现偏差事件和启动偏差之间的时间限制。以下偏差是在发现事件之后1个多月才启动的：
 i. 18-009U：对生物负载OOS#18-001的调查，OOS事件日期2018年01月10日，偏差启动日期2017年03月27日
 ii.18-053U：某相关不符合事件，事件日期2018年2月，偏差启动日期2017年04月09日

【海螺研习社观点】
以上两个观察项都是偏差管理，调查和后续CAPA相关的缺陷，实际缺陷的描述限于流程，而没有深入到偏差管理能力和体系的程度，所以回复起来相对简单。偏差启动和关闭时限的缺陷在很多企业也会碰到，的确需要重视那些异常长时间没有关闭的偏差发生的本质原因，实际上为什么不关闭，可能会导致发现更加深层次的体系问题，检察官放弃了深究的机会。

12

某设备的清洁，包括某部件和某部件和产品接触的部分未经验证或确认。不符合事件报告18-009因生物负载OOS启动，根本原因是在供应商压力测试过程中受污染。

13

某防止污染的程序存在缺陷。具体来说，在2018年08月09日进行的某替代品模拟分料等操作中，发现以下情况：
a) 替代品在某操作之后，首先转移至一个某型号袋中，然后转移到某容器，从其容器取下装在某设备和分装用生物安全柜（BSC）中。涉及多个多个操作步骤以制备产品，包括剪切、关闭和连接几条线并装配某设备至某设备上。

b)在某制备过程中，发现某型号管的尾端有接触操作员的手、BSC表面和放在BSC内的物料。

c)在灌装之前，将某分析样品采集至n ml的某型号试管中。直径为m英寸的管子被用于灌装管和型号设备管。另外，该替代物的流动不连续，难以控制。结果在取样过程中替代品有洒落。

【海螺研习社观点】
以上两个观察项都是涉及到交叉污染的缺陷项，因为生产不在动态进行，只能看到的是模拟操作，从现有的描述看，人员无菌操作、设备的适合性、模拟材料的选择都存在各种问题。由于检察官的描述大量被遮盖，从以有的文字也看得出检查人员的缺陷描述也是有问题的，整个缺陷的陈述写的不好，也给我们做审计的朋友做了一个反面教材。

       文章来源：海螺研习社

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