从认识变更到控制策略再到实施与评估的全面讲解

药品有两个重要的属性安全性和有效性，而药品的安全有效往往取决于生产工艺过程的稳定、一致和可控。

一般情况下来说，药品生产企业内心里是不愿意发生变更的，一旦有变更，总会有人要问是不是对产品质量有影响，需要分析变更带来的潜在的风险，对变更过程中的风险心中有数，采取相应的手段来降低变更带来的风险，引入变更如果反而增加了产品的风险就得不偿失，评估结束后，还需要制订相应的计划去实施这个变更，实施完还不算，还需要通过一定的评估手段，确认变更是否有效，这样变更才算基本结束。

变更不是那么简单，一个变更通常分为发起－影响分析－批准－执行－变更生效－有效性评估等阶段。

变更的发起与否往往也不以人的意志为转移，从业务需要角度，从工艺优化角度，从设备变更角度，药品生产企业无时无刻不面临变更的需求，甚至有的时候还会被动发生变更，比如主要的物料供应商的变更。

各国的GMP法规对变更都有明确的要求，欧美的GMP条款更加强调保持系统的验证状态以及风险管理的思路，ICH Q7则主要针对于API的变更，ICH Q10则是从制药行业质量体系的角度强调了变更是制药行业质量体系的重要组要素之一，同时也体现了药品生命周期的理念。

今天重点说说哪些情况需要变更控制，变更的本质在GMP变更控制中的要求其实很明确，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，也就是说，如果没有潜在的产品质量影响，就不需要继续进行完整的变更的流程，通过评估，得出没有质量影响的结论，所以变更最重要的步骤其实往往不在于变更的执行，而在于前期的影响分析，很多变更之所以到后来遇到问题，往往是由于前期考虑不周全所致！

GMP条款还列举了必须进行变更控制的一些场景，比如原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件的变更。

对于上述GMP 2010要求的变更的情形都需要有变更控制，但变更写成什么样，其实是基于风险的。变更如何去写，每个公司的要求都不尽相同，大的公司往往要求很多。

比如对于新增加一台同类型的检验设备，其实可以将变更中常规需要完成的活动做成一个检查单的形式，在完成了变更的影响分析后，通过一个检查单，把该做的事情都做了，没有必要把检查单里的每一项活动拆成具体的变更的执行任务，当然，如果检查单中如果有遗漏的，还是需要通过影响评估发现并补充做的；又如，对于同类型的备件的更换，其实也可以通过一些维护程序来去完成，完成维护后需要做的一些必要的确认工作也都可以提前通过评估确定。

上面提到的检查单以及维护程序其实可以理解成是一个事先已经批准的变更，与GMP中要求变更批准后执行其实并无矛盾之处。

变更的本质在于对产品的质量的影响，产品的质量是通过一定的生产流程去实现的，那么对于生产流程以及生产流程中的一些控制手段的变更通常就是一些关键的变更就需要额外小心，这就引入了ICH Q10中两个很重要的概念Design Space和Control Strategy。

变更是否为“大”的变更，往往会和控制策略相关。什么是控制策略，变更的第一步是发起变更申请，写一个好的变更，其实和写记叙文一样，可以套用5W1H的方法，用简要的语言把问题说清楚就好，不用洋洋洒洒写一大堆没有实际意义的大话套话。

What：什么会发生变更？变更的影响是什么？

说清楚现在的要求是怎么样的，打算变化成什么样，在描述变更的时候，要注意和已经建立的控制策略相结合，需要特别强调变更对控制策略是否有影响，对于系统的验证状态是否有影响，同时也需要考虑是否为影响法规相关的变更。变更描述清楚了，变更的范围才能清楚，变更的范围清楚了，才能有效地进行后续的影响分析。建议可以结合对应的流程，采用表格或图示的方式对变更前后的情况进行总结与对比，这样往往更加直观。

Why：为什么要发生变化？

为什么要发生变化的原因很多，有出于业务上考虑的因素，有出于设备或者产能变化的因素，有出于偏差或CAPA所引起的变更，也有可能是法律法规、药典变化导致的变更，建议在填写这一项的时候，可以采取从预先定义的不同选项进行勾选的形式，这样在进行变更年度的回顾的时候，获得的数据比较容易进行进一步的分析。

Where：变化发生在哪里？

变化发生在哪里包括两个维度，一个是物理的维度，可能是具体的厂房、设备、设施等，也有可能是指相关的文件、产品、流程、方法或者标准等。无论是哪种形式，要注意与变更描述的内容相呼应。

Who：哪些人会负责实施这个变更或者受到变更的影响？

哪些人负责实施变更，通常比较明确，根据日常的职责划分就可以了，不要忘记，在这里还需要写有可能会影响到哪些部门，这将影响到后续选择哪些人进行变更的影响分析。

When：打算什么时候执行变更？整个变更的时间计划是什么？

变更往往需要定义一个最重要的时间节点就是变更的预期生效日期，有些日期上企业可以结合实际情况自行确定的，有些比如药典升版、法规变化可能会有明确的变更生效日期，在这种情况下，可以借鉴项目管理的方法，反推变更的各个行动计划完成时间。在变更发起阶段，这部分的内容可以粗略一些，后续进行影响分析的时候再进一步细化。

How：打算如何实施变更？

上面提到的变更的计划是变更实施的一个方面，这里的实施变更还需要考虑到变更开始前，是否有一些前提条件需要达成，所谓的兵马未动，粮草先行。

所有上述的内容由变更的申请人完成后，通常会由QA部门进行一个初始的评估，并确定是否符合变更的基本要求，是否需要采取变更控制，如果符合要求，QA部门通常会分配一个变更的编号，进行后续的评估及审核批准流程。

控制策略一词出自于ICH Q(10) Pharmaceutical Quality System，原文的定义如下：

A planned set of controls, derived from current product and process understanding, that assures process performance and product quality. 

The controls can include parameters and attributes related to drug substance and drug product materails and components, facility, and equipment operating conditions, in process controls, finished product specification, and associated methods and frequency of monitoring and control. 

解读一下几个关键词：

Planned：有计划的，所有的控制都是有计划的，所谓的计划性简单理解就是各种规程和标准的要求，良好的开始是成功的一半，良好的计划同样也很重要，有计划的组织生产对于保障产品质量的持续、稳定至关重要。

Product and Process Understanding：对产品和工艺流程的理解就意味着所有的决策应该不是拍脑袋产生的，更不是屁股的位置决定声音的大小，所有的决策应该是理性的并且是基于科学的判断的。理解了过程才能更好的理解风险，理解了风险才能更好的控制风险，而不是将精力集中在一些与质量不相关的要素上。同时，对于产品及工艺流程的理解也应该是动态的current，几年前的经验不一定适用当下，法规要求在进步，对于流程也需要进行评估是否仍然适用。

Assures process performance and product quality：确保工艺的性能以及产品的质量是建立控制策略的目的，又回到了那个老的话题，无论是质量风险管理还是质量体系的建立，都只能有唯一确定的目标，即保障产品的质量和工艺的稳定，我们走得太远，不要忘记了我们的方向。

变更和控制策略还有一个共同点，就是基于风险，ICH中有原话，Use quality risk management to establish the control strategy，变更的分级管理实际上也是一种基于风险的理念。

同时，对于控制策略，也需要有一定的评价与测量体系，评估已经建立的控制策略是否有效从而确保产品质量持续可控，这与变更后期的评估阶段要求也是类似的。

结合对控制策略的影响，变更基本上就可以有一个明确的分级，凡是不影响控制策略的变更可以理解成次要变更，对于控制策略有影响的变更定义为主要变更。

变更的影响分析通常是一个团队的合作，受影响部门的区域专家SME(Subject Matter Expert)是进行变更影响分析的主力人员。

一般情况下，变更由变更发生的部门发起，比如生产部门负责生产工艺、处方和生产设备的变更，质量部门负责质量标准、检验方法的变更，物料部门负责原辅料供应商的变更，IT部门负责计算机系统的变更，工程部负责公用系统的变更。除了变更发生区域的SME以外，其他部门也需要对各自区域潜在的影响进行分析。

比如，固体制剂原料药产地的变更，供应商会给出一些原料药产地变更的影响，原料药的生产工艺及溶剂系统与原产地略有不同，导致原料药的粒度分布存在差异，固体制剂的生产厂有相关的数据，表明原料药的粒度分布差异对溶出度有影响，同时原料药的原产地变化也会涉及到注册的变化。

从产品质量方面：

原料药的生产工艺变化可能会导致新的杂质，溶剂系统的变化又有可能带来残留溶剂的残留水平的变化，所以需要评估现有的杂质、残留溶剂的检验方法是否仍然适用；原料药的粒度分布与之前有差异，也需要评估是否需要建立新的原料药质量标准。

基于已有的知识，成品的溶出度数据与原料药的粒度有影响，那么需要进行相关的工艺优化，同时完成溶出度的对比试验，对于工艺的变化，还需要进行工艺验证与稳定性考察/加速试验。

同时原料药产地的变更，也需要对现有的供应商评估文件进行更新，必要时进行供应商的评估与审计，对供应商的质量体系进行核实。

如果企业采用了ERP系统管理物料，可能还会涉及到ERP系统中是否需要创建新的物料号，是否需要创建新的主数据等影响。

从合规方面：

原料药的产地变更涉及到注册，工艺和检验方法的变化也涉及到注册文件的变化。

上面这个例子可以看出，一个原料药的变更涉及到产品的工艺开发等生命周期的前道，再加上后续的工艺优化，实际上变更管理贯穿整个产品生命周期。同时，变更评估应基于知识和风险。

将上面的文字分析转化为风险分析的表格大概可以是这个样子的（风险级别的高中低只是举例，并不一定完全代表实际情况）。

变更对于其他质量体系的要素也有可能会有影响。

细心的朋友可能发现了，潜在的危害与采取的行动是相对应的，这也揭示了一个朴素的真理，变更影响分析是建立后续的变更行动项的基础。

变更的影响分析是变更中最重要的一个环节的主要原因。

主要变更和次要变更的提法在GMP 2010版原文里是以举例的形式出现的，有些公司可能会有更多的分级，但总的原则是一致的，即应该以变更对控制策略的影响为变更定级的主要依据。从对变更策略的影响来看，实际上是更关注的是产品的生产工艺及流程。

从另外的角度来看，变更也可以其他的分类方法，比如，以是否涉及到法规注册文件的变化为依据去分类，对于是否涉及到法规注册文件，往往应该是由企业的法规注册人员做出判断。

变更规格与包装、变更有效期、变更处方与工艺（含处方量，包括处方内辅料，关键参数，中控方法等）、变更原辅料来源、变更标准（包括储存条件、运输条件、分析方法、接受限等体现在标准中的内容）、变更说明书（重要的变更，比如主要适应症或功能主治等），厂房设备的重要变更（包括新建厂房与新增加主要生产设备），产能的扩大以及产品的退市与停止生产也是影响注册的变更。

“已批准或备案的药品注册所有变更”GMP中是有明确要求需要包括在产品质量回顾分析中的。

大多数情况下，变更是永久的变更，变更了以后，就按新的要求去做了，极个别的情况下也有临时变更的说法，但这种情况很少很少，通常只是一时的应急之举，在这里就不赘述了。

总结一下，从三个维度进行变更的分类具体来说是指从控制策略的角度，从是否影响法规的角度，从是否是永久变更的角度，当然，任何一种分类方法都不是绝对的，具体如何操作，应该在变更的流程中去定义清楚，同一个变更也可能会从不同的维度去定义，只要把事情说清楚就好。

实际上变更最关键的一个步骤已经完成，根据分析出来的潜在的影响以及可能的风险点，需要采取哪些行动来实施变更基本上已经比较清楚了，下面就进入了变更的审批与实施阶段。

变更的审批实际上包括两层意思：

首先是变更的型式审批，GMP中有明确的要求，质量管理部门应当指定专人负责变更控制。这个所谓的专人应该首先对变更申请的文件进行型式审核，确保变更的各个要素完整，符合公司的文件要求，变更中提到的支持性文件都已经附在变更记录中，变更审批的人员选择恰当等。

另一方面是变更的技术审核，这部分的工作通常由各个主题专家以及变更的执行人完成。实际上在变更初稿完成后递交审批之前，这些主题专家应该已经与申请者初步讨论过变更的影响，应该采取的行动，这里的审核只是对之前的影响分析包括执行任务的一个确认与总结。执行人也需要在这个阶段审核变更，以确保分配给他的任务完成的时间是合理的，因为变更往往一环套一环，有些执行任务会是其他任务的前提条件，往往还是由不同部门来完成，这也需要在变更审批阶段明确各方的职责以及承诺的时间。对于影响注册的变更，注册人员的审核也是必要的。

前面提到过，简单的变更可以采取预先批准的检查单的形式，复杂的变更可以采取项目管理的方法，变更的申请者通常会做为整个变更的协调人员，在变更的执行与实施阶段协调各部门的人员，按照变更规定的时间完成相应的任务，所有的任务都完成后，需要通知QA以及相关受影响的部门，变更生效，正常的情况下，变更生效时，受影响的文件需要完成培训，并同时生效。

变更生效后的评估往往也是容易忽略的一个步骤，GMP2010中要求，变更执行后至少进行最初三个批准的药品质量评估，如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品的稳定性考察。变更评估主要的目的是变更的预期的变更目的是否达到。同时，通过质量体系的其他数据，比如偏差，投诉，产品质量回顾等，评估是否由于是否由于变更引入了其他的风险，是否有之前没有考虑到的影响因素，是否需要采取其他的补充的行动。

       文章来源：制药工程论坛

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