《中国药典》2020年版第四部通用技术要求增修订概况

《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）四部收载了通用技术要求、药用辅料和药包材标准，其中，通用技术要求是药品标准的共性要求，是药典标准的基础[1-2]，包括制剂通则，通用检测方法和指导原则三部分。《中国药典》2015年版在归纳、验证和规范的基础上，突破性地将《中国药典》2010年版各附录中的制剂通则、通用检测方法和指导原则整合单列成第四部中的通用技术要求部分[3]，首次实现了药典各部共性技术要求和检测方法的协调与统一。通过五年的实践，《中国药典》2020年版对整合后的通用技术要求进行科学系统的增修订，立足我国国情，注重与国际标准的协调，不断完善药品质量控制要求，借鉴和采用国际先进成熟分析技术，为进一步建立严谨的药品标准，提高药品安全性和有效性奠定基础。本文对编制情况、主要特点和增修订内容进行了全面介绍。
1  指导思想和编制过程
1.1  指导思想
以编制大纲为指导，以国际标准为参考，以科研课题和研究数据为依托，国家药典委员会持续完善《中国药典》四部通用技术要求体系建设，制定更加严谨合理，与国际标准更加协调，主要开展以下重点工作：制剂通则部分系统调整整体框架，体现制剂全过程控制，突出制剂个性化要求，保证制剂的稳定性和批间一致性。通用检测方法和指导原则部分进一步扩大先进成熟检测技术的应用，提高分析方法的专属性、灵敏度、可靠性和适用性；加强中药材外源污染控制方法、灭菌工艺验证和环境检测等相关技术要求的制定；提高与国际通用性技术要求的统一性。
1.2  编制过程
自2017年8月第十一届国家药典委员会成立以来，《中国药典》四部通用技术要求各专业委员会组织开展一系列通用技术要求课题的研究工作，共设立国家药品标准提高、国家药品医疗器械审评审批课题50余项，为提高药典通用技术要求的水平奠定了坚实基础。同时，把好标准审评和药典准入关，筹办审评会议50次，审议标准草案百余个，审议反馈意见3 000余条。编制期间，《中国药典》2020年版四部通用技术要求的编制积极贯彻新颁布的《中华人民共和国药品管理法》，在确保适用性的基础上，充分考虑与人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指导原则的协调统一。除生物制品、药用辅料和药包材通则和指导原则外，《中国药典》2020年版四部通用技术要求共新增23个，修订83个详见表1。
表1  《中国药典》2020年版四部增修订通用技术要求名单（除生物制品、药用辅料和药包材通则和指导原则）
Tab.1  The revised list of general chapters and guidelines of the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition volume Ⅳ (except for general chapters and guidelines of biological products， pharmaceutical excipients， packaging materials and containers)

2  主要特点和增修订内容
2.1  制剂通则论述框架和技术要求进一步完善
2.1.1  系统修订制剂通则整体框架
0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药工作者对不同剂型、亚剂型进行合理的应用。《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和生物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。为进一步引导生产企业全面关注制剂生产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进行修订，主要修改包括两个方面：首先完善了叙述结构。从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的角度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个生产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。其次，完善了具体内容。提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂生产质量的批间和批内药物含量等的一致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进生产企业根据产品自身的稳定性特性进行前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过人体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应用”，提示上市制剂的处方和工艺不得随意变更。
2.1.2  系统修订各制剂通则的框架和表述
《中国药典》2020年版制剂通则统一了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。为进一步统一目前各剂型的表述问题，规范统一“生产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→工艺与技术→质量与控制→包装与使用→贮存与运输等五方面的技术要点，着重补充大多数剂型缺少的工艺与技术方面的阐述。增加特殊亚剂型临床使用关注点，如泡腾片不得直接吞服等，指导临床合理用药。
2.1.3  收载和整合临床成熟剂型和亚剂型
收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的支持。0107栓剂中增加了阴道用膨胀栓亚剂型，根据阴道膨胀栓兼有传统栓也有自身可膨胀性的属性，增加膨胀值的检验方法。根据吸入制剂发展趋势，进一步明确相关剂型的定义和归属范围，对“softmist”吸入制剂新类型，在0111吸入制剂中新增“吸入喷雾剂”一节。整合《中国药典》2015年版0112喷雾剂及0113气雾剂通则中的相关内容，将其从“供雾化器用的液体制剂”子分类中移出，归类于独立的子分类“吸入喷雾剂”，并将“供雾化器用的液体制剂”改为“吸入液体制剂”。
2.1.4  增修订制剂安全性及有效性指标
注射剂直接通过注入人体发挥药效，是风险最高的剂型之一。为进一步提高注射剂的质量控制要求，《中国药典》2020年版注射液增加了配制后的质控要求，即“注射用无菌粉末配制成注射液后应符合注射剂的要求”和“注射用浓溶液稀释后应符合注射剂的要求”，提示企业应关注注射用无菌粉末和注射用浓溶液配制成注射液时的质量控制。吸入制剂在使用时从装置中释放出来的剂量即为递送剂量，是目前标示的剂量（释放剂量）减去装置中的残留量，为直接进入患者口部的药量，与医生的临床用药依据及患者的实际使用疗效息息相关。为进一步保障吸入制剂临床使用的疗效，《中国药典》2020年版吸入制剂通则中明确要求在产品说明书和/或标签中规格项下增加递送剂量的标示。同时，为方便理解，分别叙述吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入气雾剂（贮库型、囊型和泡囊型）说明书应标明项，即：吸入粉雾剂说明书应标明：（1）总揿次，（2）每揿主药含量及递送剂量，（3）临床最小推荐剂量的揿次；吸入喷雾剂说明书应标明：（1）总喷次，（2）递送剂量，（3）临床最小推荐剂量的喷次，（4）如有抑菌剂，应标明名称；贮库型吸入粉雾剂说明书应标明：（1）总吸次，（2）递送剂量，（3）临床最小推荐剂量的吸次。胶囊型和泡囊型吸入粉雾剂说明书应标明：（1）每粒胶囊或泡囊中药物含量及递送剂量，（2）临床最小推荐剂量的吸次，（3）胶囊应置于吸入装置中吸入，而非吞服。透皮贴剂的临床使用具有不完全释药、药物残留于制剂中的量较大等特点，其规格标示、技术研究要求等方面不同于其他剂型的制剂。目前国内已上市透皮贴剂规格的标示方式不统一，存在临床用药差错的风险。因此，在《中国药典》2020年版贴剂项下引入释药速率概念，增加“透皮贴剂应在标签和/或说明书中注明贴剂总的作用时间及释药速率，每贴所含药物剂量及药物释放的有效面积；当无法标注释药速率时，应标明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积”相关内容。
2.1.5  修订制剂通则相关指导原则
修订9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则。原料药物与制剂稳定性研究是药物质量可控、安全有效的重要基础研究内容，是药物市场竞争的重要影响因素之一，也是药物制剂技术创新的重要领域之一。稳定性研究的主要目的是提供原料药与制剂在各种环境因素（如温度、湿度和光照等）条件影响下，其质量随时间变化的规律，并依此为药品的生产、包装、贮存、运输以及制定有效期提供科学依据。各国药典和各国药品审评审批部门对稳定性研究内容均有详细的指导和规定。《中国药典》2020年版对9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行修订，强调制剂生产期间仍需关注产品后期稳定性考察和质量控制，进一步落实产品全生命周期管理理念。提出了制剂质量显著变化的定义[（1）采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；（2）任何降解产物超过标准限度要求；（3）外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）不符合标准要求。然而，一些物理性能（如栓剂的变软、霜剂的熔化等）的变化可能会在加速试验条件下出现；（4）对于某些剂型， pH值不符合规定；（5）12个制剂单位的溶出度不符合标准的规定]，指导企业关注各制剂的关键质量属性。此外，明确温度敏感药品运输的关注点，在该类药品流通过程中应采用适当防范措施保证药品质量。对缓控释制剂、微粒制剂、吸入制剂等特殊制剂，列出其稳定性重点考察项目，指导生产企业持续关注各制剂的关键质量属性。修订9013缓释、控释和迟释制剂指导原则。对该指导原则的框架进行重新编排，分为概述、制备、评价三部分内容，同时提高了制剂研发的技术要求。
2.2  成熟分析技术的应用进一步扩大，安全性控制要求与国际标准进一步协调
2.2.1  新增先进成熟分析技术
新增0451 X射线荧光光谱法（XRF）。XRF可对中药、原料药、辅料、药包材、制剂中的元素进行定性和定量分析，具有准确度高、精密度好、分析范围广、操作简单快捷、样品无损等优势[9]。美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、英国药典（BP）均已收载XRF作为法定方法使用[10-12]。参照各国药典及国内使用的实际情况，增订《中国药典》XRF标准，制定供试品的制备、仪器的校正和检定、测定法一般要求，规范和指导XRF在药品质量控制中的应用。新增1001聚合酶链式反应法（PCR）、9107 DNA测序技术指导原则。核酸检测技术主要用于动植物类药材、动物源性原材料与辅料、微生物、生物制品生产检定用菌毒种、动物细胞基质等的鉴定，具有高特异性、高灵敏度、高效率和高准确性，对检测样品要求低、操作简便。增订PCR标准，制定仪器、PCR体系、方法适用性试验、测定法一般要求，制定DNA测序技术涉及的测序模板制备、DNA测序方法、结果分析和结果判定的要求，为药品生产和检验过程中的准确可靠鉴定及临床用药安全提供保障。
2.2.2  在原有检测方法项下新增灵敏度更好、专属性更强、准确性更高的方法
0931溶出度与释放度测定法项下增订流池法和往复筒法。依照ICH Q4B附件7溶出度测定法流池法、USP和EP溶出度测定法往复筒法[11,13]中相关的仪器参数和技术要求，以及目前市售溶出度流池法、往复筒法测定仪的规格参数，通过对制药企业、研发机构、仪器厂商等的调研，并结合复方酮康唑乳膏、碳酸锂缓释片等具体品种释放度方法的研究结果，兼顾国内实际应用和国际接轨两方面，制定《中国药典》四部溶出度与释放度测定法第六法流池法和第七法往复筒法仪器装置、测定法、结果判定等要求。0601相对密度测定法项下增订第三法振荡型密度计法。目前振荡型密度计法测定密度的技术手段已经成熟，商品化仪器已经能够满足准确测定的需求。与传统比重法相比，振荡型密度计法具有精确度高、耗样量少、测量速度快、便于恒温控制等优势。参照各国药典和国内使用实际情况，对仪器的一般要求和测定法等进行规定[11]。0722维生素D测定法项下增订第四法柱切换法。采用正己烷溶解样品后直接进样及二次切换的正相色谱方法，实现维生素D滴剂、维生素AD滴剂和鱼肝油中微量脂溶性的前维生素D3和维生素D3与大量脂溶性的各种脂肪油的分离，建立简便、快速、准确的含量测定方法。将原有的繁琐操作简化，缩短检测时间，大幅减少人工操作，降低人为误差，提高检验结果的准确性和重现性。9301注射剂安全性检查法应用指导原则中增加单核细胞活化反应测定法(MAT)。随着各种创新生物技术药物的发展，传统的家兔热原检查法与细菌内毒素检查法已不能满足新型产品安全性控制的需求。单核细胞活化反应测定法利用免疫细胞(单核或巨噬细胞)模拟人体，将其与药品孵育后分泌的促炎症细胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)为检测指标反映药品中污染物的致热活性。
其他修订内容见表2。
表2  《中国药典》2020年版四部通用检测方法项下新增的方法
Tab.2  The added methods of the general methods chapters of the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition volume Ⅳ

2.2.3  增修订药用辅料功能性指标检查法
药用辅料的功能性相关指标（FRCs）是对辅料功能性和制剂性能具有重要影响的物理化学性质。比表面积、固体密度、堆密度和振实密度是粉体材料表面特性的重要表征参数，也是粉体药用辅料的重要功能性指标。《中国药典》2020年版新增0991比表面积测定法、0992固体密度测定法、0993堆密度和振实密度测定法。参照欧美日药典讨论组（PDG）协调案、国标（GB/T 19587-2004）[11,14]，给出了比表面积、固体密度的基本定义和术语，并根据国内使用实际情况，对仪器装置和测定法等进行规定。堆密度和振实密度常用于计算粉体的豪斯纳（Hausner）指数和压缩指数，参照ICH Q4B附件13堆密度与振实密度测定法[15]，制定《中国药典》堆密度和振实密度测定法固定质量法、体积计法和固定体积法，以及粉末压缩性指数和豪斯纳比率计算公式。为固体制剂的处方、工艺研究，药用辅料的选择提供了更多研究方法技术储备。
2.2.4  强化分析方法适用性要求的制定，确保药典方法的适用性和分析结果的可靠性
新增9099分析方法确认、9100分析方法转移指导原则。在对USP、美国分析化学家协会（AOAC）分析方法确认、转移的技术文件研究的基础上[10]，结合我国的实际工作情况，对方法确认、转移的概念进行解析，对确认过程和要求进行说明，提出药品分析方法转移的步骤，为药品检验工作者和质量控制人员提供指导性强和操作性强的技术参考。修订9101分析方法验证指导原则，删除校正因子相关内容，修订准确度、精密度可接受范围表[10]，基本与ICH Q2、AOAC等指导原则保持一致[16]。针对分析工作中可能遇到的实际问题，对部分通用方法进行了修订完善，对实际应用更具指导意义（表3）。
2.2.5  稳步推进体外方法替代体内生物测定方法
1208肝素生物测定法新增抗Ⅱa因子/抗Xa因子效价测定法、1213硫酸鱼精蛋白测定法新增肝素结合力滴定法，以体外方法替代体内生物测定方法，以仪器测定判定终点，提高了检测方法的客观性、精密度。《中国药典》2015年版收载的兔全血法、血浆复钙法、活化部分凝血活酶时间（APTT）法均为凝血时间测定法，前两法需要使用实验动物，且方法操作复杂，主观因素多，实验误差大。《中国药典》2020年版新增肝素生物测定法抗Ⅱa因子/抗Xa因子效价测定法，利用肝素和抗凝血酶结合形成的复合物对Ⅱa因子/Xa因子的抑制作用，引起过剩因子与生色底物反应显色的原理，测定肝素效价；新增硫酸鱼精蛋白测定法肝素结合力滴定法，利用硫酸鱼精蛋白与肝素结合形成的稳定复合物具有乳状液的特性，检测其吸光度的突变作为实验终点，测定效价。两种方法结果客观、准确、可靠，符合实验动物的减少、优化、替代（3R）原则。
2.2.6  加强中药材外源性污染控制方法的制定
《中国药典》2020年版加强了中药安全性控制方法的制定。修订2341农药残留量测定法第四法农药多残留量测定法-质谱法，采用气质联用和液质联用法进行定性筛查和定量测定。修订2351真菌毒素测定法，在控制黄曲霉毒素基础上，增订了对人体危害较大的展青霉素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、呕吐毒素等的控制，新增黄曲霉毒素、展青霉素液质联用法，赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮和呕吐毒素液相色谱法、液质联用法，和多种真菌毒素液质联用法。同时，考虑到上述方法需要复杂的样品前处理、专业仪器以及人员培训，在中药质量控制中会受到一定局限，又新增快速、灵敏、操作简单和低成本的黄曲霉毒素酶联免疫法，为我国中药材安全性控制增添了一项新保障。
表3  《中国药典》2020年版四部通用检测方法适用性增强的主要增修订内容
Tab.3  The main revisions to enhance the applicability of the general methods of the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition volume Ⅳ

2.2.7  提高杂质控制要求与国际通用技术要求的协调统一性
修订0861残留溶剂检查法，限度与ICH Q3C指导原则保持一致[17]。异丙基苯、甲基异丁基酮从第三类溶剂修订为第二类溶剂，限度分别为0.007%和0.45%，增加三乙胺为第三类溶剂。增订各残留溶剂在中等极性色谱系统中的校正相对保留时间值，与目前收载的极性色谱系统和非极性色谱系统互补，实现对全部残留溶剂的正确分析。修订9102药品杂质分析指导原则中杂质分类的表述，引入ICH Q3A、Q3B中的药品杂质报告、鉴定和确证阈值表格及决策树[18-19]，对杂质的鉴定与限定进行直观判断。新增9306遗传毒性杂质控制指导原则，参考ICH M7指导原则，增订总则、危害评估方法、可接受摄入量的计算方法和限制制定方法。
2.3  微生物控制体系进一步完善
2.3.1  提出中药饮片污染微生物控制方案
新增1108中药饮片微生物限度检查法。以中药饮片微生物限度标准的制定为突破口，对不同用途的中药，制定控制微生物污染的策略与方法。相较于按照生产质量管理规范（GMP）生产的药品，中药饮片微生物具有污染数量更大、类群更多、污染不均匀等特性，微生物限度检查方法有其特殊性。根据中药饮片的污染特性，该方法微生物计数项目包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，耐热菌数；控制菌检查项目包括耐胆盐革兰阴性菌计数，大肠埃希菌、沙门菌。规定了检验量、供试液制备方法、计数方法适用性试验，容许更大的不确定因素用于结果判断。
2.3.2  强化全过程控制和关键性技术要求
推动药品微生物实验室从简单的终产品检验向风险调查、风险评估、风险管理方向转变，加强全过程控制保障的理念。在结合我国医药产业的发展阶段和技术进步方向的基础上，进一步明确和细化检查方法的通用性和规范性要求，如1101无菌检查法中明确环境监控范围、培养基的保存和使用时限、菌种保存和使用中的规定、培养基灵敏度试验的培养时间、无菌检查法的关键操作步骤、检验数量（一次试验所用供试品最小包装容器的数量）和检验量（供试品每个最小包装接种至每份培养基的最小量）、培养及观察的相关要求；1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法规范了气雾剂供试品制备方式，增订小剂量、低含量、小批量样品的检验量；1107非无菌药品微生物限度标准修订半固体制剂的微生物限度标准，与液体制剂一样应从严控制。新增9207灭菌用生物指示剂指导原则和9208生物指示剂耐受性检查法指导原则，弥补了中国药典在生物指示剂方面的不足，规范了灭菌生物指示剂的质量控制，强调了药品生产过程中的微生物监控。修订9203药品微生物实验室质量管理指导原则，细化和完善管理要素，进一步增强药品微生物实验室质量管理的能力和水平。重点完善了灭菌法和9206无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则，更好地服务于药品生产工艺过程中重点操作环节的过程控制。在充分调研国内企业生产现状的基础上，对灭菌法具体技术内容进行修订，补充完善了灭菌方法的原理、技术要点及相关要求，增订新的灭菌方法，更好地指导和规范国内无菌药品灭菌/除菌生产工艺，保障无菌药品的无菌保证水平符合要求；规范了隔离系统的总体架构，引入设计确认、安装确认、运行确认、性能确认（4Q）验证体系，完善无菌检查相关的应用验证项目和无菌检查结果的解释，增订日常使用规范、维护和周期性回顾等应用内容。
2.3.3  引入微生物检验新技术
《中国药典》2020版扩大了分子生物学技术在药品微生物检测中的应用，新增1021细菌DNA特征序列鉴定法。将测得的细菌16S rRNA基因特征序列与经验证的专业数据库进行比对，实现细菌的生物学鉴定。该方法包括实验环境和仪器的一般要求、试剂及其制备方法、方法适用性试验和待检菌的测定。
3  小结
《中国药典》四部通用技术要求是保证国家药品标准正确执行的重要基础。《中国药典》2020年版四部通用技术要求积极贯彻新颁布的《中华人民共和国药品管理法》，在确保适用性的基础上，借鉴ICH和各国药典内容，吸收近年来发展的新方法、新技术、新设备和新理念，为保障我国药品安全、有效和质量可控提供技术和方法上的支持，在鼓励先进检测技术应用、提高我国药品质量控制水平、强化药品监管手段、促进医药行业健康发展和增强《中国药典》国际影响力方面必将发挥重要和积极的作用。
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[18]  The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Impurities in New Drug Substances Q3A(R2) [EB/OL]. (2006-10-25) [2019-12-21]. https：//database.ich.org/sites/default/files/Q3A_R2__Guideline.pdf.
[19]  The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Impurities in New Drug Products Q3B(R2) [EB/OL]. (2006-06-02) [2019-12-21]. https：//database.ich.org/sites/default/files/Q3B_R2__Guideline.pdf.
(收稿日期：2020-07-06)
 
摘自：《中国药品标准》杂志
作者：徐昕怡，许华玉，尚悦，朱冉，宋宗华*，杨昭鹏

       文章来源：允咨GMP制药技术

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