原料药和化药制剂工艺变更探讨

新修订的药品管理法规定，对药品生产过程中的变更按照其对药品安全性、有效性、质量可控性的风险和产生影响的程度实行分类管理，属于重大变更的应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门规定备案或报告。药品上市持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定全面评估、验证变更事项，对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

为了把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响，变更分为微小变更、中等变更、重大变更、注意这三个词，安全性、有效性、质量可控性这是新药品管理法的一个变化，何谓质量可控性，那就是更加明确的说出产品质量不是检验出来的，产品质量是通过我们设计生产过程、设计工艺过程，我们按照工艺进而生产出来的产品，质量合格是一个水到渠成的事情。

第八十五条：报告的类型，以下变更持有人应当在年度报告中报告。一是药品生产过程中的微小变更 二是国家局规定需要报告的其他变更。

这一条就告诉我们变更报备的人是谁？是生产企业吗？准确的说应该是药品许可上市持有人（MAH），MAH是工艺的负责人，也是工艺变更的负责人，比如说MAH委托A公司生产，生产过程中针对工艺的任何变化，发生了中等变更、重大变更，这时候MAH应该向国家药品监督管理局报备，而不是受委托企业。强调这个就是要责任明确，MAH要对产品的全生命周期负责。全面评估验证变更事项，这里的验证与我们GMP条款中的验证不是一个概念，也要注意。

第一百二十七条：违反本法规定有下列行为之一的给予警告，预期不改正的处十万元以上五十万元以下的罚款。就是说如果不按照药品管理法的规定，该报告的不报告，该备案的不备案的触发，这里说的是微小变更、中等变更按照第一百二十七条进行处理，微小变更需要在企业年度报告中体现，例如增加生产中的关键步骤，关键工艺参数和过称控制，这里是加强过程控制。增加关键步骤、关键工艺参数是增加了控制，而不是工艺中多了一步，多了一步就不是微小变更的范畴了，这里强调的是增加过程控制，加强过程控制，比如原来不控制干燥时间，干燥终点判定全靠经验和取样，现在在生产记录中规定干燥时间、进风温度等，就是加强过程控制。例如，提高起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准。增加控制项目，收严限度等做法都是为了保证产品质量的，属于微小变更。

对重大变更如果在检查过程中被发现没有走报批流程，那肯定是停产。审批是要经过审核后做出批准或不予批准决定的，批准后你才能执行，备案是将变更资料整理后备案，报告是企业自己在递交年报的时候，把这些问题报告上去。这里的年报是新法的新要求，与我们的年度质量回顾报告不是一回事，这里的年报是新生事物原来没有，许多企业都没有写过。微小变更走年报，中等变更走备案，重大变更要到国家局审批。

生产工艺变更为何难规范管理？ 请看下面两个变更不报备的例子:

1、没有按处方量投料，某产品生产工艺与注册工艺不一致，实际生产中按照处方投料没有办法实现预定的质量标准，只能通过高投料来改变，对于这种情况建议大家尽早走变更手续，越早越好，通过数据研究证明变更后更有利与生产，应尽早变更，同时法规对变更的要求也会越来越高，问题拖得时间越长对自己越不利。

2、扩大批量，某注射液由10万支扩大到15万支后，没有对产品在水浴灭菌器的装载数量和装载方式进行确认。这种关于批量的问题，变更要慎重，并不是简单的乘以放大倍数的问题，还有许多要求，扩大十倍以内怎么办，十倍以上怎么办，都要按照要求进行，到底是备案还是批准，同时也建议企业在做新产品研发BE 时，尽量将批量做的大一些，也就是要求我们在产品开发研究的时候，工作做的充分一些，尽可能与实际生产情况相匹配，磨刀不误砍柴工，前期做的越充分，注册阶段的研究工作越系统越深入，生产过程中积累的数据越充分，生产过程会更加顺利，以后生产中的偏差，CAPA都会少，对上市后的变更研究越有帮助。

实际上，国家层面对于药品生产工艺变更的关注由来已久并且很早就开始有所行动。 早在2007年和2009年，监管部门分别对注射剂和基本药物进行了工艺核查；《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》和《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》两文，指导企业对已上市药品拟变更生产工艺开展研究。

但一直以来，药品工艺变更大多不报备的情况仍然显著，更重要的是，因生产工艺变更导致的药品质量安全事件愈发严重。究其原因，首先是因为存在众多历史遗留问题。回溯药品监管的历史，以前国家的药品注册分散在各个省市区，因而或多或少存在标准不一的情况。

地区间对变更监管的尺度相差较大，有的地区变更一个原辅料也要经过报批，有的地区改关键工艺参数了，只备案就可以了，因此当时很大一部分申报的工艺用于实际生产时会有出入，企业为了生产出合格的药品不得不更改生产工艺。另外，有的药企为了工艺的保密，在申报时会作出虚假工艺陈述，或者故意提交不完整或参数模糊的注册工艺。

随着科技发展和制药装备升级，现实条件下药品的生产工艺会因很多客观因素而更改。技术革新、药典等各类标准的提升、生产场所及生产设备改变、适应放大生产等成为药企变更生产工艺的几个最主要的原因。

因为在实际操作中，由于生产工艺内容多且杂，致使企业与药监部门对变更的归类理解不一致，从而有的企业不知道实际发生的工艺变更应提交补充申请还是只需要内部备案。最新版本的化药变更指导原则通过各种变更工具的应用，对变更进行分类和管理，这将更有利于MAH对已上市药品进行持续改进和创新。规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究。

本文作者：博普智库作者-镐头2020

       文章来源：博普智库

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