浅析儿科人群药物临床试验的风险管理

风险管理是通过对风险的识别、衡量以及处理的过程，期望用最小的成本将风险导致的不利后果减小到最低程度的一种管理方法[1]。风险管理的基本程序包括：风险识别、风险评估、风险控制。药品风险管理是风险管理的分支学科，新药临床试验的风险管理属于上市前药品风险管理的范畴，是甄别、发掘、把握新药安全性风险的重要阶段[2]，药品监管部门越来越关注临床试验的风险管理。2002 年，美国人类研究保护咨询委员会（NHRPAC）指南报告对儿童临床研究常规项目提出了风险评级的帮助性建议，对儿科临床研究经常进行的操作常规风险分为最小风险、略高于最小风险、高于最小风险[3]。美国食品药品监督管理局（U.S.Food andDrug Administration，FDA）于2013 年8 月发布了《临床研究监管：基于风险的监察》[4]。

欧盟药品管理局（European Medicines Agency,EMA）于2013 年11 月颁布了临床试验质量风险管理文件《关于临床试验基于风险的质量管理的思考》[5]。2016 年，修订版临床试验管理规范- 人用药物注册技术要求国际协调会议（GCP-ICH）E6(R2) 提出要建立基于风险的质量管理系统。国家药品监督管理局药品审评中心在《2012 年度中国药品审评报告》中指出，要建立创新药临床准入和上市准入的风险管理模式，提出由申请人、研究者、合同研究组织（contract researchorganization,CRO）等各方共同参与风险管理。
近年来，国家卫生健康委员会（国家卫健委）、国家药品监督管理局（国家药监局）在儿科人群临床试验研究领域出台系列政策，包括《关于保障儿童用药的若干意见》《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[6] 等，积极推动儿科人群药物研发。儿科人群临床试验风险相比成人临床试验风险更大，因此做好儿科人群临床试验风险管理尤为重要。笔者借鉴风险管理的基本程序，结合儿科人群临床试验特点，浅析儿科人群临床试验的风险管理。
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儿科人群药物临床试验的风险识别
风险识别是开展风险管理的关键环节，目的是通过感知、判断、识别出能够引起风险的因素，并进行归类。依据《药物临床试验数据现场核查要点》[7]、《药物临床试验质量管理规范》（good clinicalpractice，GCP）[8]、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[6] 等法规和指导原则，参考相关文献，结合实际工作，总结儿科人群临床试验的风险因素，其中有许多风险因素与成人临床试验相同。
1.1 临床试验项目风险评估
临床前研究数据可靠；临床前研究结果显示效益大于风险；试验药物具有应用前景；方案设计科学，儿科人群临床试验遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则[6]；本试验是否必须在儿童身上开展；有儿科医生参与方案设计；研究者手册有幼年动物的实验结果[9]，有成人数据和国外儿童数据；知情同意书内容全面，有针对不同年龄段儿童的版本；购买了临床试验责任险；试验方案中规定若出现非预期的提前终止情况，对参加试验的受试者进行合理必要的后续治疗预案，以保障受试者不会因临床试验的终止而影响其原有的病情治疗，同时将该可能发生的情况写入知情同意书中并告知[10]。
1.2 申办者风险管理
申办者的资质文件齐全并在有效期内；具有健全的临床试验质量保证体系，委派的临床监察员资质符合要求；在合同签署时明确受试者损害赔偿责任[11]，设置数据安全监察委员会。
1.3 专业团队风险管理
研究团队组成合理，分工明确；主要研究者（PI）为副高级以上职称，具有丰富的儿科临床经验；主要研究者熟悉GCP 和试验技术；临床试验相关人员均接受过临床试验培训并取得GCP 证书；试验牵头单位对儿科临床试验具有丰富的经验[9]；该项目可以招募到一定数量符合条件的受试者。
1.4 临床试验实施风险管理
对于临床试验实施风险，重点关注试验方案的执行、合并用药、试验记录、不良事件（adverse event,AE）和严重不良事件（serious adverse event，SAE）。参与试验人员严格执行临床试验方案；所有合并用药均已记录，无违背方案的合并用药；试验记录及时、准确、完整、规范、真实、可溯源；动态观察和记录异常且有临床意义的检查数据[12]；AE 和SAE 处理和上报符合试验方案和法规要求；关注患儿依从性，对患儿和其法定监护人进行宣教工作。
1.5 试验用药品和生物样本风险管理
试验用药品的运输、接收、保管、使用、回收以及销毁记录完整，试验用药品运输和储存过程中的温度均符合要求，特别是需冷链运输的药品。对于儿科人群的临床试验，重点关注患儿的服药依从性，研究者要加强对其法定监护人的用药宣教，尽可能为患儿提供24 h 的电话咨询服务[13]，在每次随访时仔细询问服药过程中是否遇到问题。药物管理员要关注回收时非整支（瓶）的药品，需认真核对剩余剂量并准确记录；试验用药品的剂量、用法与试验方案一致[14]；试验用药品的剂型为儿童适宜剂型；受试者用药日记卡设计合理。生物样本的采集、保存、运送与交接具有相关记录，生物样本需在规定的时限内寄出。
1.6 系统风险管理
根据《药物临床试验质量管理规范》及相关法规，药物临床试验机构需具备临床试验的设备设施、符合资质的人员、场地、管理制度和标准操作规程以及应急预案等[15]。药物临床试验机构应建立突发事件的应急预案，制定利益冲突管理规定。除此之外，建议与医务处协商建立临床试验相关的投诉/ 纠纷处理流程和医疗风险管理补偿制度。
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临床试验风险评估 
通过查阅国内外文献，结合儿科人群临床试验特点，识别和总结风险分类，将风险识别内容作为一级指标；在每一个指标下，分别制定具体的评估内容，作为二级评估指标。对每个指标设定相应分数，根据评估分数占总分的百分比划分风险等级[16]。
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临床试验风险控制 
风险控制是指对风险因素进行有效控制的过程，以便降低风险或把风险维持在规定范围内[1]。常见的风险控制措施为：风险规避、风险减轻、风险转移等。根据临床试验的风险点，总结如下风险控制措施。
3.1 风险规避
风险规避是指在风险发生前，将导致损失的风险因素消除，排除风险发生所带来的可能损失[1]。在机构承接一个项目之前，参照儿科人群临床试验项目评估风险对项目进行评估，评估项目方案设计是否合理；评估药物是否适合儿童。经过综合评估如果该项目对于受试者的风险程度较高且风险大于受益，不允许此项目在本机构开展；药物临床试验机构评估专业团队是否符合要求，如不符合要求，不允许其承接项目；在招募受试者的时候，研究者要与受试者/ 法定监护人进行充分知情和沟通，如发现受试者/ 法定监护人参与试验的意愿比较低或预期依从性不好，为避免该类受试者在试验中脱落，建议不入组此类受试者。在项目实施过程中，如果出现很多可能损害受试者安全的AE 和SAE, 请申办者对试验数据进行分析，并提供相关报告。如果报告显示风险较大，请申办者暂停或终止项目。通过以上风险规避措施，使风险概率尽可能降为零。
3.2 风险减轻
风险减轻是指采取减少风险因素的措施，以降低发生风险事件的概率[1]。可通过以下措施减轻临床试验的风险。
3.2.1 加强临床试验质量控制 
为了保障受试者权益和保证临床试验质量，减少临床试验风险，加强临床试验质量控制至关重要。一方面加强对外部质控管理，加强对监察员的工作，要求其根据监察计划和项目进度及时监察，对临床试验数据进行溯源；如有需要，要求申办者邀请第三方对项目进行稽查，或者由申办者质控团队对项目进行全面质控监察。另一方面，加强机构临床试验质量控制体系建设，组建机构质控体系和专业质控体系；在项目启动前，首例受试者入组，至项目实施过程中以及项目结题前，分别开展质控检查工作；在项目实施中，重点关注临床试验方案执行、合并用药、AE 和SAE以及试验用药品的管理，发现问题及时改进，减少风险的发生。
3.2.2 加强临床试验机构管理 
为减少管理的系统风险，临床试验机构要加强自身管理工作，定期更新和完善管理制度和标准操作规程，建立《突发事件应急管理预案》和《利益冲突管理规定》等；不断完善临床试验各项管理流程，完善合同审核审批流程，保护受试者及研究者权益；加强对临床监察员（clinical research associate,CRA）和临床研究协调员（clinical research coordinator,CRC）的管理，要求CRA 在项目启动前提交监察计划，每次监察后及时提交监察问题或报告；对于入组受试者较多的项目，请第三方进行稽查，从系统层面查找是否存在问题。如有条件，可建立信息化的管理平台，提高管理效率；定期组织对研究者的培训，提高其临床试验法规意识和风险意识。总之，通过各种措施提高机构的管理水平，发挥监督管理的职能，减少管理的系统风险。
3.3 风险转移
风险转移是企业为避免承担风险损失，有意识地将自己不能或不愿承担风险移给第三方，一般是通过合同或购买保险来实现[1]。根据《药物临床试验质量管理规范》第三十九条：“申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证，并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用，以及相应的补偿[8]。”如果临床试验中一旦发生试验相关的损害，受试者/ 法定监护人通常找医疗机构赔偿而不是申办者。如果研究者和医疗机构都没有过错，临床试验合同是保障研究者和医疗机构权益的法律凭证。
因此，合同要明确保险和受试者以及研究者权益保护的条款，明确说明申办者应负责为医疗机构及研究者提供法律上与经济上的担保。对发生与试验相关的损害（包括受试者损害、医疗机构和研究者的损害）后果时，申办者应负责承担全部责任，包括医疗费用、经济补偿或者赔偿等。如进入诉讼程序，则由申办者承担案件的律师费、诉讼费等与诉讼相关的费用。目前，越来越多的申办者通过购买临床试验保险进行风险转移，而医疗机构和研究者可通过合同中赔偿和权益保护条款，保护受试者和自身权益，从而进行风险转移。
药物临床试验周期长，投入成本高，在研发过程中充满许多未知风险，一旦出现风险，对受试者、申办者、研究者和研究机构都会带来较大损失。因此，临床试验参与各方要协同努力做好风险管理工作，期望为今后做好药物临床试验风险管理工作提供借鉴。

参考文献

详见 中国药物警戒 第17卷 第9期 2020年9月

       文章来源： 凡默谷

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